治疗Ⅱ型糖尿病的新药“文迪雅”

Avandia

沈素

　　【通用名称】rosiglitazone maleate，马来酸罗格列酮

　　【化学名称】（±）-5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮（z）-2-丁烯二酸盐

　　【理化性质】本品为白色或类白色粉末。mp122～123℃，其马来酸盐Pka6.8和6.1。本品能迅速溶于乙醇和pH2.3的缓冲水溶液中，并随pH升高溶解度降低^[1]。

　　【药理作用】本品属噻唑烷二酮类口服药物，是一种高选择性过氧化酶体增殖活化受体γ（PPARγ）激动剂。其作用机制是通过与PPARγ结合，激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ，增加多种蛋白质的合成，调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转动和利用。其改善胰岛素敏感性的另一个机制是通过增强葡萄糖转动子GLUT-4对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的摄取增加，从而降低高血糖^[2]。药理实验结果表明，罗格列酮早期能够使血糖正常化，并防止其发生反弹。此外，用本品治疗后，血胰岛素水平和血浆游离脂肪酸水平下降，对胰岛β细胞可能具有保护作用。

　　【药代动力学】本品口服吸收迅速，T_max为1h，绝对生物利用度为99%。与食物同服时C_max下降28%，T_max延迟至1.75h，此变化无明显临床意义。本品的平均口服分布容积约为17.6L，血浆蛋白结合率为99.8%，体内几乎被完全代谢，主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与疏酸和葡萄糖醛酸结合，血浆半衰期为3～4h。口服后，大约64%从尿中排出，23%由粪便排出。

　　本品药代动力学参数不受年龄、各族、吸烟和饮酒的影响。口服清除率及稳态分布容积均随体重增加而增加，女性患者清除率大约15%。中、重度肝损害患者清除率明显降低，消除半衰期延长2h。

　　【适应证】用于治疗Ⅱ型糖尿病。

　　【用法与用量】

　　①单一服用本品：起始量为4mg·d^-1，可单次或分2次服用。12周后，若空腹血糖控制不理想，剂量增至8mg·d^-1。

　　②与磺酰脲类药物合用：起始剂量为4mg·d^-1，或单次或分2次，如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。

　　③与二甲双胍合用：起始量为4mg·d^-1，可单次或分2次服用。12周后，若空腹血糖控制不理想，剂量增至8mg·d^-1。

　　【不良反应】本品的不良反应较轻微，少数患者可出现轻、中度贫血和水肿，与二甲双胍合用，贫血的发生率明显高于单用本品与磺酰脲类药物合用。另外还有上呼吸道感染、外伤、头痛、背痛、高血压、疲劳、鼻窦炎、腹泻和低血糖。临床试验中，有0.2%患者出现ALT水平超过正常上限3倍。动物实验表明，罗格列酮对小鼠无致癌性。当给药量相当于人每天量大推荐剂量AUC的2倍以上，可引起小鼠脂肪组织增生和鼠良性脂肪瘤发生率明显增加。给予雌性大鼠40mg·kg^-1，^d-1，其生育能力下降，血中孕酮和雌二醇水平降低。对妊娠中晚期大鼠和家兔，可引起胚胎死亡和生长迟滞。从大鼠乳汁中检出本品相关物质。因此，建议妊娠、哺乳妇女不宜服用本品。

　　【注意事项】

　　①对本品或其中成分过敏者禁用。

　　②本品不宜用于I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

　　③对伴有胰岛素抵抗的绝经前和无排卵型妇女，可随着胰岛素敏感性的改善而恢复排卵，应注意避孕。

　　④严重心功能不全患者，不推荐使用本品。

　　⑤用药期间定期检测肝功能，ALT轻度升高的患者应慎用，若ALT大于正常值3倍或出现肝功能异常症状或出现黄疸时，均应停止服药。

　　⑥尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐使用。

　　【临床评价】一项随机、双盲临床研究，共1402名Ⅱ型糖尿病患者分成3组^[3]。单独治疗组：安慰剂158例，罗格列酮4mg·d^-1166例，罗格列酮8mg·d^-1-169例；与磺脲类联合治疗组：安慰剂+磺脲类192例。罗格列酮2mg·d^-1+磺脲类198便，罗格列酮4mg·d^-1+磺脲类183例；与与二甲双胍（2.5g·d^-1）联合治疗组：安慰剂+二甲双胍113例，罗格列酮2mg·d^-1+二甲双胍109例。在治疗前和治疗第4mg·d^-1+二甲双胍109例。在治疗前和治疗第4，8，12，18和26周测量空腹血糖和胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗程度和β细胞功能。结果：罗格列酮单独治疗和与磺脲类药物或二甲双胍联合治疗，能够减轻Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抑制，并能够改善β细胞的功能。而安慰剂组上述2项指标均进一步加重，磺脲类治疗组则使胰岛素抵抗程度增加，二甲双胍单一治疗不改善患者的胰岛素抵抗或β细胞的功能。

　　【规格包装】薄膜衣片：2mg，4mg。

　　【参考价格】4mg×7片/盒，120.00元/盒。

　　【贮存条件】密封，30℃以下干燥处保存。有效期暂定2年。

　　【生产厂家】史克必成（天津）有限公司

　　【厂址】天津市经济技术开发区第5大街65号。

　　【批准文号】国药准字X20000012，X20000013。

　　【作者简介】沈素（1961-）女，主管药师，药剂科副主任。首都医科大学附属北京友谊医院，北京100050，联系电话：（010）63014411-3511