慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的相关问题

　　病毒性肝炎是一类非常复杂的疾病。到目前为止，已基本明确的病原体可分为甲，乙，丙，丁，戊，庚及输血传播病毒等7类。甲型和戊型肝炎的病程呈急性自限性，故不考虑抗病毒治疗。庚型及输血传播病毒（TTV）的致病性尚处于研究探讨阶段。乙型，丙型，丁型肝炎可发展为慢性肝炎，肝硬化，甚至演变肝癌。慢性病毒性肝炎迁延不愈的主要原因是肝炎病毒长期持续存在于体内，导致肝细胞和肝组织的损伤，所以抗病毒治疗是治疗病毒性肝炎的重要措施之一。

　　乙肝是一个严重的公众健康问题。全国估计有1.3亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中有2000-3000万左右需要抗病毒治疗。然而，当前抗病毒药物的临床应用现状不能令人满意，尤其是基层医生在认识方面还存在一定的误区，故有必要对治疗相关问题进行分析讨论。

　　一、HBV复制周期及抗病毒药物作用原理：理解抗病毒治疗的重要性首先要理解HBV复制周期及抗病毒药物作用原理。HBV感染肝细胞后，不完整的双琏DNA进一步形成完整的双琏DNA，进入细胞核，形成超螺旋共价闭合DNA（cccDNA），以cccDNA为模板产生mRNA，mRNA依赖DNA聚合酶复制成不完整的双琏DNA，在内质网与抗原蛋白结合，形成新的有感染能力的成熟病毒颗粒释放入血；也可再进入肝细胞核形成cccDNA，如此周而复始。

　　抗病毒药物的作用机理就是通过抑制病毒DNA或RNA的合成，诱生干扰素，促进非特异性和特异性防御功能等不同的途径，达到抗病毒的目的。

　　二、现有的主要抗病毒药物初步评价：

　　1、α干扰素：最早批准用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物，根据基因结构不同IFN可分为α、?、r三类干扰素，每类又分为若干亚型，抗HBV应用α-IFN,包括IFNα-2a、IFNα-1b、IFNα-2b等。

　　a、干扰素的作用:IFN的主要作用靶点是HBVDNA，同时抑制病毒蛋白的表达。表现为HBV及HbeAg均可能转阴。①IFN并不进入宿主细胞直接杀死病毒。它与靶细胞表面特异性受体结合，激活细胞内酶，使宿主细胞产生一组抗病毒蛋白。干扰病毒蛋白的合成，从而阻止病毒复制。②IFN有调节细胞免疫，体液免疫及非特异性免疫的作用，起到增强机体的免疫放御功能。③IFN抑制储脂细胞（itocell）细胞的激活;抑制胶原基因mRNA的表达;促进胶原降解，通过抗病毒作用及抗炎作用改善肝纤维化。

　　b、干扰素的适应症：干扰素价格较高，故在决定使用前进行疗效预测是非常重要的。经验判断IFN疗效与以下因素有关：①治疗前血清ALT水平高于正常2-5倍左右；②血清胆红素水平〈2mg/dl;③HBV-DNA（+）；④排除肝硬化；⑤感染时间短于2年；⑥无重叠其他病毒感染；⑦非母婴传播感染等。 对于失代偿性肝硬化，重型病毒性肝炎，接受器官移植患者一般不进行IFN抗病毒治疗。

　　c、干扰素的用法：国内一般采用300-500万U，肌肉或皮下注射，每日1次，连续3-7日后改为隔日1次，疗程为6月至12月。血清ALT恢复正常HBeAg且HBVDNA阴转可达50%左右。

　　d、干扰素的联合用药：单独使用IFN对HBV有肯定的疗效，但联合用药比单用疗效高。目前采用较多的有IFN加拉米呋啶；IFN加病毒唑；IFN加单磷酸阿糖腺苷（Ara-A MP）；IFN加胸腺肽等但无论哪种联合方案，均未能彻底清除HBV。

　　e、干扰素的不良反应：早期常见的有发热、肌痛、头痛及乏力、厌食、恶心等。中晚期有脱发，白细胞减少、抑郁、乏力等。停药后均会改善。

　　2、核苷类似物：基本结构为核苷，对其结构的某些部位加以改造，即可获取一系列的核苷类似物。抗HBV具有以下共同点①竞争HBV多聚酶的三磷酸核苷的结合部位，②导致HBV反转录酶、多聚酶的不可逆性失活，迅速抑制病毒DNA逆转录过程，③掺入HBVDNA导致链合成终止，④长期应用可诱发DNA多聚酶的突变，形成耐药性，⑤停药后易复发。

　　A、Lamivudine（贺普丁，3-TC）

　　这是新一代抗病毒药，是一种核苷类似物。

　　a、 它的作用机理是①它的活性代谢产物5-三磷酸衍生物模拟脱氧CTP整合入新合成的HBVDNA中使DNA链合成终止。②能竞争性抑制DNA依赖性DNA多聚酶和RNA依赖性DNA聚合酶（即逆转录酶），可在4个位点抑制HBVDNA的复制，因此可使HBVDNA水平下降，而HBeAg转阴率低。同时因不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，对正常DNA含量几无影响，故无明显的副反应。

　　b、用法：Lamivudine，口服，每日100mg，疗程1-3年。延长疗程可增加疗效。长期治疗无明显的副反应。

　　c、关于病毒YMDD变异的问题：少数病人于治疗中出现病毒变异，以YMDD变异多见，即位于HBVDNA聚合酶中心部位的保守病毒基序出现的三种突变：均有第552位氨基酸（蛋氨酸）的变异。继续用药，YMDD变异后大部分病人仍可获得HBVDNA的持久抑制，病情稳定；但少数病人可能出现病情加重，甚至发展为重型肝炎。因此，在出现YMDD变异且有病情加重的趋势时应停药。

　　B、阿糖腺苷和单磷酸阿糖腺苷

　　具有广谱的抗病毒活性，主要能抑制病毒脱氧核糖核酸的合成。用于抗HBV有一定疗效，但停药后出现复发，而且副反应大，可有神经细胞毒性。

　　C、无环鸟苷

　　用于抗疱疹病毒效果好，试用于抗HBV有一定疗效。但副反应大，可出现转氨酶增高和轻度肾毒性。

　　D、泛昔洛韦（Famciclovir,FCV）

　　FCV是一种鸟嘌呤核苷类似物，具有高效低毒的抗病毒特性，它的作用机理有抑制HBVDNA复制且能作用于cccDNA的形成。因此，报道认为FCV与干扰素或贺普丁联用效果好。

　　E、阿德福韦（ADV）

　　ADV是一种单磷酸腺嘌呤核苷类似物，正处于临床实验阶段，对以上两药耐药的病人有效，但发现有肾损害，需引起重视。

　　另外，尚有洛布卡韦、左旋-氟甲脲嘧啶等处于临床实验阶段。

　　3、其它药物：

　　a、磷甲酸(PFA)

　　磷甲酸或磷羧基甲酸钠是焦磷酸类似物。当DNA或RNA合成时，它干扰聚合酶接触到三磷酸核苷，是一个很有用的抗病毒药物。在国外一般用来治疗暴发型肝炎。

　　b、叠氮胸苷（AZT）

　　资料证明AZT对HBVDNA有抑制作用。

　　另外，、聚肌胞及其它干扰素诱导剂及苏拉明均有抗病毒作用。

　　4、关于联合用药的问题：

　　资料表明，采用以下几种方案联合治疗疗效可提高。①a-IFN和r-IFN 联合治疗；②IFN与无环鸟苷（ACV）联用；③阿糖腺苷(Ara-A)及单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)与IFN联合应用；但易出现较大的神经肌肉毒性，患者难以耐受。④拉米呋啶与泛昔洛韦合用；⑤干扰素或其它抗病毒药物联合乙肝疫苗、免疫调节剂（胸腺肽、香菇多糖、乙肝免疫核糖核酸等）。

北京佑安医院 金瑞 李 娟

《健康网肝病专家诊台》