拉米夫定引起YMDD突变导致致命性亚大块肝坏死

　　长期拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可引起HBV DNA多聚酶基因酪氨酸－蛋氨酸－天门冬氨酸－天门冬氨酸（YMDD）位点突变，使病毒对拉米夫定产生耐药。韩国Kim等报告了1例免疫功能正常的慢性乙肝病人用拉米夫定治疗20个月后出现YMDD变异，导致致命性亚大块肝坏死的病例。

　　患者男性，59岁，韩国人，于1994年确诊为慢性乙肝。1996年10月，患者开始服用拉米夫定，150 mg/日。当时转氨酶正常，乙肝e抗原（HBeAg）阳性，乙肝病毒（HBV）DNA 660 pg/ml。治疗2个月后，HBV DNA阴转，并保持阴性1年，但HBeAg一直阳性，患者一般情况良好。（Clin Infect Dis 2001，33 ∶403）

　　1998年5月，患者出现厌食和极度乏力，于6月6日自行停药。6月11日住当地医院，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）迅速升高，最高分别达1317 IU/L和1204 IU/L，胆红素也开始上升。7月5日(停药4周后)，患者到汉城国立大学医院肝病中心就诊，查AST、ALT分别为302 IU /L和326 IU /L、胆红素为30.9 mg/dl，血白蛋白2.5g/dl，凝血酶原活动度28.6％（国际标准化比率2.61）。HBeAg阳性，HBV DNA 148 pg/ml，甲、丙、丁肝炎病毒和HIV均阴性。HBV DNA测序分析发现，在YMDD位点碱基出现G→T改变。限制性片段长度多态性分析显示仅有YMDD变异的HBV，提示患者血清中野毒株不到总HBV DNA的10％。患者在出现症状4周后出现腹水，第7周出现脑病和肾功能不全，第8周死于肝功能衰竭。尸检肝脏有亚大块肝坏死，无脂肪变性。

　　研究者根据尸检肝组织电镜检查结果认为，本例病人不太可能是拉米夫定引起直接的肝损伤而导致肝衰竭，而可能由YMDD变异的HBV造成了病情恶化。

　　点评　拉米夫定用以治疗慢性乙肝在我国已很广泛，但对其不利一面尚无充分认识，该例病例报告可提高用药者的警惕。

陆海英 责任编辑 郑桂香

《中国医学论坛报》