大黄对危重症患者胃肠道的保护作用

中国危重病急救医院 2000年第2期第12卷 研究简报

作者：陈德昌　景炳文　杨兴易　宋志芳　严鸣　赵良　单红卫　余康龙　张翔宇　马钧

单位：。陈德昌(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；景炳文(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；杨兴易(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；宋志芳(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；严鸣(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；赵良(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；

关键词：大黄；多器官功能障碍综合征；内毒素；肿瘤坏死因子；胃；小肠

　　摘　要：目的：研究大黄对危重症患者胃肠功能衰竭的防治作用，并探讨其机制。方法：将严重创伤、休克、感染等所致脓毒症患者随机分为大黄预防组和非大黄预防组，将非大黄预防组中出现的应激性胃肠粘膜病变和中毒性肠麻痹的患者作为大黄治疗组的研究对象。观察预防组和非预防组患者胃肠道并发症的发生率，并研究大黄对多器官功能障碍综合征(MODS)患者血浆内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和内毒素的影响。结果：大黄预防组患者应激性胃肠粘膜病变、中毒性肠麻痹和MODS的发生率明显低于非预防组，大黄对应激性胃肠粘膜病变的有效率达71.2％，中毒性肠麻痹的缓解率达76.1％，其中有52.2％的患者恢复了胃肠营养。另外，大黄能提高危重症患者胃肠粘膜内pH值，改善胃肠粘膜血流灌注，明显降低MODS患者血浆内TNF-α、IL-6和内毒素含量。结论：大黄能预防和治疗危重症患者胃肠功能衰竭，改善胃肠粘膜的血流灌注，清除患者血浆内炎性介质。

　　分类号：R285.6　文献标识码：A

　　文章编号：1003-0603(2000)02-0087-04

The protective effect of rhubarb on gut in critical illness

CHEN Dechang,JING Bingwen,YANG Xingyi

　　(Changzheng Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200003)

　　Abstract：Objective：To investigate the effect of rhubarb on the gut in critical illness.Methods：The septic patients after trauma,shock and infection were selected in this study.All patients were randomly divided into preventive group and nonpreventive group.The patients were treated with rhubarb at a dose of 25 mg/kg,per 8 hours in preventive group.Except rhubarb,the other therapies were similar between the two groups.The intramural pH and plasma tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-6(IL-6) as well as endotoxin levels were measured in patients.Results：The incidence of stress ulceration,gastrointestinal paralysis and multiple organ dysfunction syndrome were obviously lower in preventive group than that in nonpreventive group.Rhubarb had good curative effects on stress ulceration and toxic gastrointestinal paralysis caused by sepsis.Furthermore,rhubarb could improve the gastrointestinal blood perfusion and reduce the plasma concentrations of TNF-α,IL-6 and endotoxin.Conclusions：Rhubarb has a good curative effect on gastrointestinal failure and also can prevent gut failure in critical illness.

　　Key words：rhubarb;multiple organ dysfunction syndrome;endotoxin;tumor necrosis factor;gut▲

　　胃肠道是人体内特殊器官，它既隐藏于体内，又与外界相通，生理情况下胃和小肠处于相对无菌状态，是人体内能源物质的主要提呈器官，同时亦参与体内免疫、屏障、代谢、内分泌等重要功能。近年来的研究证明胃肠道以其在体内独特的生理环境积极参与了危重病病理生理过程，严重创伤、休克、感染等可致胃肠粘膜水肿、糜烂和溃疡形成，胃肠道内微生态环境失衡，某些条件致病菌大量繁殖并侵入体内组织器官和循环系统，上述病理过程是促发多器官功能障碍综合征(MODS)的主要病理环节^［1］。大黄是传统的中草药，祖国医学认为大黄具下瘀血、破症瘕积聚、荡涤胃肠、推陈致新之功效。我们过去的工作证明大黄能抑制肠道细菌易位，降低胃肠粘膜的通透性^［2，3］。现对过去的研究进行总结，旨在研究大黄对危重症患者胃肠功能衰竭的防治作用。

　　1　资料与方法

　　1.1　病例：1993～1998年的424例ICU患者为严重创伤、休克、感染等所致脓毒症或伴有MODS者，APACHEⅡ 12～18分。脓毒症和MODS的诊断符合文献［4］标准。中毒性肠麻痹诊断：危重症患者肠鸣音消失并伴有明显腹胀，不能耐受胃肠营养，排除麻醉、低钾、机械等因素所致的肠麻痹^［5］。急性应激性胃肠粘膜病变伴出血的诊断：危重症患者胃液潜血＋＋＋以上，并排除溃疡病出血、消化道机械性擦伤、口咽部出血和咯血等^［6］。胃肠功能衰竭的诊断标准参照文献［7］标准。424例中男276例，女148例；年龄5～78岁，平均39岁。患者随机分成2组，189例为大黄预防治疗组(预防组)，这组患者在没有并发应激性胃肠粘膜病变伴出血和胃肠麻痹前予以大黄(精黄片，由上海香山中医医院大黄研究室提供，上海中药制药一厂生产，每克精黄片相当于大黄生药4 g，溶于生理盐水后pH接近中性。)预防治疗，剂量25 mg/kg，1次/8 h，并在以后的治疗过程中大黄剂量调整至每日大便3～4次。非大黄预防治疗组(非预防组)共235例，以生理盐水代替大黄预防治疗。2组患者其它支持治疗手段相似，观察2组患者应激性胃肠粘膜病变、中毒性肠麻痹、MODS发生率。非预防组患者并发应激性胃肠粘膜病变和中毒性肠麻痹后给予大黄治疗，剂量同预防组，12～48小时后观察大黄的疗效。

　　1.2　大黄的疗效判断：根据潜血试验结果，大黄治疗后12～24小时胃液潜血持续强阳性或+数不变为治疗无效；由＋＋＋＋到＋＋或由＋＋＋到+为有效；潜血试验±为止血效果良好。进行潜血试验前1小时应用温生理盐水洗胃以避免干扰因素。治疗中毒性肠麻痹的疗效判断以肠鸣音和胃肠道对胃肠营养的耐受程度为依据，用药后48小时无肠鸣音恢复或微弱肠鸣音(＜3次/min)为无效；由肠麻痹到中等强度肠鸣音(＞4次/min)为有效；肠鸣音活跃且能耐受2 090 kJ以上要素饮食为效果良好。

　　1.3　实验室检测方法：

　　1.3.1　胃粘膜内pH值(pHi)监测：pHi测定采用二氧化碳张力计(由解放军第三○四医院创伤研究所提供)，首先测出胃粘膜组织内二氧化碳浓度，然后根据张力计所附说明书提供的公式和校正系数，计算出胃粘膜pHi。大黄治疗前应用温生理盐水洗胃，然后测出大黄治疗前胃粘膜pHi，治疗12小时后进行第2次测定。

　　1.3.2　肿瘤坏死因子-α(TNF-α)测定：TNF-α测定试剂盒由北京邦定生物试剂公司提供，根据所附说明书操作。血浆标本在大黄治疗后48小时采集。

　　1.3.3　白介素-6(IL-6)测定：IL-6测定采用MTT比色法^［8］。

　　1.3.4　内毒素测定：内毒素测定采用鲎试剂偶氮显色法^［9］，试剂盒由上海临床检验中心鲎试剂室提供。

　　1.4　统计学方法：计量资料2组间比较采用未配对t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料应用χ²检验。以P＜0.05为相差显著。

　　2　结　果

　　2.1　大黄对危重症患者胃肠功能衰竭的预防作用：预防组应激性胃肠粘膜病变伴出血的发生率为14.8％，而非预防组为33.6％(P＜0.01)；预防组肠麻痹的发生率为11.1％，非预防组为22.1％(P＜0.05)；预防组MODS的发生率为10.6％，非预防组为18.3％(P＜0.05)。见表1。

表1　大黄对脓毒症患者胃肠功能障碍和MODS的预防作用例

注：与非预防组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

　　2.2　大黄对应激性胃肠粘膜病变和中毒性肠麻痹的治疗作用：非预防组患者出现胃肠道并发症即应激性胃肠粘膜病变和中毒性肠麻痹后给予大黄治疗。79例应激性胃肠粘膜病变伴出血患者中73例给予大黄治疗，其中52例显效，有效率达71.2％；52例中毒性肠麻痹患者中46例予以大黄治疗，35例患者有效，肠麻痹缓解率达76.1％，其中有24例患者能耐受2 090 kJ以上胃肠营养。

　　2.3　大黄对胃粘膜pHi的影响：对预防组中并发应激性胃肠粘膜病变的患者在大黄治疗前后进行了胃粘膜pHi监测，同时选择了部分非脓毒症康复期患者作为对照。治疗组中64例患者进行了pHi监测，其中13例患者有十二指肠液反流现象，为避免干扰而退出研究，故治疗组有效例数为51；同样对照组有效例数为20。如表2所示：治疗前患者胃粘膜pHi显著低于对照组，有非常显著差异(P＜0.01）；大黄治疗后患者胃粘膜pHi明显提高，与治疗前有非常显著差异(P＜0.01)，但稍低于对照组。见表2。

表2　大黄对脓毒症患者胃粘膜pHi的影响(±s)

　　注：与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01；与本组治疗前比较：^△△P＜0.01

　　2.4　大黄对MODS患者血浆内TNF-α、IL-6和内毒素的影响：将MODS患者分成4组，如表3所示：A组(MODS+胃肠衰竭)患者6例，其中仅1例恢复胃肠蠕动和胃肠营养，血浆内TNF-α、IL-6和内毒素含量与B组(MODS+无胃肠衰竭)患者相比无显著差异。25例MODS+胃肠衰竭患者经大黄治疗(C组)后，有18例恢复胃肠蠕动，其中13例患者恢复胃肠营养；血浆中TNF-α、IL-6和内毒素含量明显低于A组与B组患者，有非常显著差异。7例MODS+无胃肠衰竭患者经大黄治疗(D组)后，血浆内TNF-α无显著下降，但IL-6和内毒素含量显著下降。见表3。

表3　大黄对MODS患者血浆内炎性介质的影响

组别	例数 　　(例)	治疗方法	恢复胃肠 　　蠕动(例)	恢复胃肠 　　营养(例)	血浆炎性介质(±s)
					TNF-α(ng/L)	IL-6(kU/L)	内毒素(EU/L)
A组	6	MODS+胃肠衰竭	1	1	22.1±5.6	126.8±30.7	25700±6800
B组	5	MODS+无胃肠衰竭			18.7±3.2	119.4±25.3	17900±5600
C组	25	MODS+胃肠衰竭+大黄	18*	13	13.4±4.8**△△□□	60.5±12.9**△△□□	12400±3100**△
D组	7	MODS+无胃肠衰竭+大黄			19.5±3.7	87.3±17.8*△	11300±2200**△

　　注：与A组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01;与B组比较：^△P＜0.05，^△△P＜0.01；与D组比较：^□□P＜0.01

3　讨　论

　　临床上，胃肠功能障碍和衰竭是危重症患者最常见的并发症之一，其救治成败直接影响患者的治疗质量和预后。传统的观点认为胃肠道仅是一个消化器官，近年来的研究证明胃肠道是危重病病理生理过程的积极参与者：胃肠营养障碍，患者自身抵抗力下降，易并发感染性并发症；胃肠蠕动减弱或消失，肠道内细菌和毒素排泄障碍，肠道菌群紊乱；胃肠粘膜糜烂、水肿，屏障功能破坏，肠道内细菌和毒素侵入系统循环；胃肠道免疫屏障减弱，为肠源性感染的发生奠定了物质基础。Border^［1］研究表明，经久不愈的胃肠粘膜损伤，使肠道内细菌和毒素不断侵入系统循环，导致全身白细胞系统持续激活并释放大量炎性介质和细胞因子，使系统炎症反应加剧、失控，最终引起MODS。至今对上述病理过程尚无特殊的手段加以防治，有人曾用制酸剂、胃粘膜保护剂、氧自由基清除剂等治疗，但临床疗效往往较差。作者自90年代初以来，根据祖国医学原理，将中药大黄应用于危重病医学领域。本研究结果显示，危重症患者给予大黄预防性治疗后，中毒性肠麻痹和应激性胃肠粘膜病变的发生率明显降低，且MODS的发生率亦显著低于非预防组，大黄对应激性胃肠粘膜病变伴出血的有效率达70%以上，再出血发生率较低。此外，大黄还能有效缓解中毒性肠麻痹，其中近一半以上的患者能耐受2 090 kJ以上胃肠营养。我们过去的工作证明大黄能保护低血容量性休克大鼠胃肠粘膜上皮细胞间紧密联结^［10］，促进胃肠道电活动^［11］；而本临床研究证明大黄对危重症患者胃肠粘膜有很好的保护作用，能促进胃肠蠕动和胃肠营养的恢复。大黄的上述药理作用对阻断肠源性感染病理环节，使失控的炎症反应缓解、控制有重要作用。

　　病理情况下胃肠粘膜缺血、缺氧是导致危重症患者应激性胃肠粘膜病变和粘膜屏障破坏的主要病理基础。我们过去的工作证明：尽管危重症患者系统氧输送和氧传递远远超过生理范围，但患者的胃肠粘膜仍处于严重的缺血、缺氧之中^［12］。由于临床上测定患者胃肠粘膜的血流量是相当困难的，故本研究中采用间接测定法，即通过胃肠粘膜pHi反映胃肠粘膜的血供情况。国外研究证明pHi与胃肠粘膜内实测pH值相似，能正确反映胃肠粘膜的血流量和功能状况^［13］。本实验证明大黄治疗前患者胃肠粘膜内严重酸中毒，pHi很低，亦即患者胃肠粘膜处于严重灌注不足，而大黄治疗后患者pHi显著提高，酸中毒得到明显改善，表明大黄能提高危重症患者胃肠粘膜内血流灌注，大黄对胃肠粘膜的保护作用部分可能通过此机制实现。

　　根据中医学理论，大黄具“清热解毒”功效，本研究中对MODS患者血浆内炎性介质TNF-α、IL-6和内毒素含量以及大黄对它们的影响作了观察和研究。结果表明，MODS伴胃肠功能衰竭的患者血浆内TNF-α、IL-6和内毒素含量略高于无胃肠功能衰竭者。大黄治疗后MODS伴胃肠功能衰竭患者血浆内TNF-α、IL-6和内毒素含量显著下降，且在胃肠功能衰竭缓解的患者中尤为明显，而在无胃肠功能衰竭患者中，大黄不能降低血中TNF-α的含量，但能降低IL-6和内毒素含量，尤其是内毒素。表明危重症患者血浆中的炎性介质部分可能是肠源性的，大黄对患者体内炎性介质的清除作用部分可能通过胃肠道药理机制实现，但大黄对内毒素的清除作用可能与胃肠道无关。我们过去的工作证明大黄能显著降低内毒素性休克大鼠血浆中磷脂酶A₂和血小板激活因子含量^［14］，可见大黄清热解毒的机制可能与拮抗炎性介质有关。

　　基金项目：国家自然科学基金资助项目(39370666)

　　作者简介：陈德昌(1963-)，男(汉族)，上海市人，硕士，主治医师。1998～1999年在日本留学。主攻方向是危重症患者胃肠功能衰竭的防治，曾先后以第一申请者获国家自然科学基金资助2项。以第一作者获上海市优秀发明二等奖1项，军队科技进步二等奖1项，发表论著36篇

　　单红卫(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；余康龙(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；张翔宇(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)；马钧(第二军医大学长征医院急救科解放军急救医学中心，上海　200003)

　　参考文献：

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　　［11］陈德昌，景炳文，杨建东，等．大黄对胃肠动力学影响的基础和临床研究．中国危重病急救医学，1997，9(7)：411-413.

　　［12］陈德昌，杨兴易，景炳文，等．大黄对危重症患者应激性胃肠粘膜病变的治疗作用及其机制的研究．中国危重病急救医学，1996，8(7)：395-398.

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　　［14］杨建东，陈德昌，景炳文，等．大黄抗内毒素性休克大鼠炎性介质作用的实验研究．中国危重病急救医学，1998，10(8)：470-473.

收稿日期：1999-09-23　修稿日期：1999-12-30