C反应蛋白与远期心梗和栓塞性中风的危险性

　　国外医学情报2000年第21卷第1期（总第457期）

　　关键词：C反应蛋白 心血管危险性 远期心梗

　　基础实验研究结果表明，炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要的作用；在稳定性动脉粥样硬化损伤转变为不稳定性脆性斑块中也占有着重要位置。对此有以下依据：首先，在冠状动脉粥样硬化斑块内及其周围分离出一些炎性物质，包括单核细胞、细胞因子及生长因子；其次，这些炎性物质的存在普遍反映疾病的严重程度。然而，炎症系统与冠心病联系的临床证据至今还仅限于回顾性或横切面研究，并不能解释这些炎性介质也是急性期反应的一部分。

　　1994年Liuzzo等报道，入院时C反应蛋白水平的测定，可预测不稳定性心绞痛患者的不良预后。由于血浆C反应蛋白浓度主要决定于肝脏对细胞因子的反应，因此认为C反应蛋白浓度是全身性炎症反应较敏感的标志物。最近有两项来自“欧洲有关血栓统一行动（ECAT）”的报道显示，对于有稳定性或不稳定性心绞痛的患者，C反应蛋白水平尤其是用高敏感法测定的C反应蛋白水平，可预测其远期冠脉病症的发生率。Kuller等分析“复合危险因子干预试验（MRFTT）”的参试者预期数据后，报道C反应蛋白可预测高危吸烟者远期冠脉病死率。总之，在急性缺血时，C反应蛋白的浓度增加，并且与吸烟直接有关。但这些让人们关注的问题是由于短期炎症变化所致，抑或是牵涉与其它危险因子如高血脂症、吸烟等的复杂的相互关系，目前还不清楚。

　　为阐明此观点，研究者测定了“医生健康研究（PHS）”受试者C反应蛋白基础水平。PHS是采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的方法，用阿斯匹林及β胡萝卜素作为心血管病的主要预防药来进行研究。由于所有PHS参加者在进入研究时，均无冠心病的证据，因此本研究提供了一个评价用C反应蛋白作为目前健康的男性远期心血管疾病预报因子的机会。此外，由于参试者是随机分到阿斯匹林或对照组，阿斯匹林作为抗炎和抗血小板药，因此本试验也提供了评估阿斯匹林是否可修正C反应蛋白与心血管危险性之间的相互关系的特有机会。

　　经随访，在PHS的参加者中，首次发生心肌梗塞或血栓性中风的，其基础C反应蛋白水平显著高于那些未发生血管病变者。总的说来，C反应蛋白的基线水平位于最高四分位的男性远期心梗发生率高3倍（相关危险度为2.9,P＜0.001）,中风的发生率高2倍（相关危险度为1.9，P=0.02）。连续随访超过8年，血管危险性不随吸烟状况的改变而改变，并与下列危险因子无依赖关系，如总胆固醇，HDL胆固醇、甘油三酯、脂蛋白（α）、组织纤溶酶原激活剂抗原、同型半胱氨酸、纤维蛋白原、体重指数、糖尿病、高血压及冠状动脉疾病家族史等。相反，C反应蛋白基础水平与远期静脉血栓形成的危险性无显著相关性（P=0.3）。提示炎症与血管疾病的关系可能仅限于易发生动脉粥样硬化的动脉循环。后者这一发现也提示C反应蛋白在动脉粥样硬化血栓形成中的作用，不大可能通过任何直接炎症作用介导所致，因为直接炎症反应可发生相应的高凝状态。

　　来自PHS的资料进一步显示，预防性应用阿斯匹林的益处可随C反应蛋白的基础水平而异。从总体上看，在所有应用阿斯匹林获益者中，其C反应蛋白基础水平位于最高四分位的男性远期心梗的危险性显著降低（危险度降低56%，具有统计学意义）。而C反应蛋白水平位于最低四分位者远期心梗危险性降低不明显（危险度仅降低14%，无统计学意义）。可见阿斯匹林的益处随C反应蛋白水平每四分位的降低，其预防效果减少。因此阿斯匹林的抗血小板作用可能受所处的炎症反应影响，这些资料证明了阿斯匹林的好处至少部分来源于其抗炎作用的可能性。

　　PHS报告发现炎性反应的标志物C反应蛋白的检测可作为无明显危险因子的人远期心血管疾病危险度预测的一种方法。从病理生理学水平研究发展，在急性冠脉及脑血管血栓形成之前数年已有轻微的炎症反应。故而支持动脉粥样硬化部分是炎症性疾病的假说。与此同时，C反应蛋白与动脉粥样硬化血栓形成的关系的机制尚不清楚。也许临床前动脉粥样硬化的表现本身就是炎症反应的基本原因。如果真的如此，那么直接减轻炎症反应的措施，可能应着眼于炎症反应的继发表现，而并非病原学方面的危险因子。另一方面，如果炎症反应先于动脉粥样硬化的发生或发展，则可能证明抗炎疗法在预防冠脉病变中占有一席之地。最近一些研究者提出衣原体的肺炎杆菌、幽门螺杆菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等病原体前期感染，可能是能被C反应蛋白检测到的慢性炎症反应的原因。

　　PHS中有关C反应蛋白及血管危险性的临床观察资料，为进一步研究提出了几个有待解决的问题。第一，来自开始正常的男性研究结果，即C反应蛋白作为一级预防指标与远期血管危险性的关系，需要在女性研究中得到证实。第二，需要进行一些设计严密的前瞻性研究，以评估作为血管危险度标志物的血浆特殊细胞因子的作用。同时需进行吸烟及社会经济问题得到适当控制后的慢性感染的研究。此外也应考虑到其它预防性治疗措施，如降脂治疗也可能有抗炎作用。

　　从临床角度看，新的一些危险因子如C反应蛋白在一定程度上增加了我们预测冠心病的能力，尽管这并不意味着它与其它危险因子具有同等重要的作用，但它确是联系现有其它危险因子的关键因子。因此需要确定，同时测定C反应蛋白和总胆固醇及高密度脂蛋白是否较单独测定血脂，对危险度预测更好，在临床倡导测定C反应蛋白之前是一个尚待解决的重要问题。

魏玲、江玲（编译），黄俊华（审）

录入：白艳萍校对：惠冬利