哮喘与慢性支气管炎气道炎症的临床病理对比性研究
中华结核和呼吸感染 1998年第11期第0卷 论著
作者：梁瑛 姚天樵 张蔚 刘双 杨京华 高明哲 廖松林 高冬霞 刘从容
单位：100029 北京 首都医科大学附属北京安贞医院呼吸科(梁瑛、姚天樵、张蔚、刘双、杨京华、高明哲)；北京医科大学病理教研室(廖松林、高冬霞、刘从容)
关键词： 哮喘；慢性支气管炎；支气管粘膜活检；病理
【摘要】 目的 探讨哮喘病理学特点。比较哮喘与慢性支气管炎气道炎症的病理异同。为临床上鉴别诊断提供病理形态学依据。避免盲目治疗。方法 经纤维支气管镜行大气道粘膜活检，将14例哮喘和13例慢性支气管炎患者的支气管粘膜活检组织的病理改变，做定量计分及统计学处理并进行比较。电镜下观察肥大细胞的功能状态。结果 哮喘和慢性支气管炎患者气道粘膜上皮均有损害，粘膜下层有多种炎性细胞浸润及组织结构的病理改变。但哮喘组嗜酸性粒细胞、肥大细胞计数每高倍视野依次为16±25，3.5±2.7与慢性支气管炎组(1.2±1.7、1.1±1.4)比较，差异有显著性（P＜0.01），电镜下可见到肥大细胞脱颗粒现象。其基底膜早期增厚（P＜0.05），平滑肌增厚为其特征性病理改变。而慢性支气管炎患者的气道粘膜病理改变则与其不同，嗜酸性粒细胞＜1.2 个/HP和肥大细胞＜1.1个/HP，电镜下未见到肥大细胞脱颗粒现象。结论 哮喘和慢性支气管炎（包括慢性喘息型支气管炎）均为气道慢性炎症，但气道粘膜病理改变存在明显差异。气道阻力增高原因不同，是两种疾病。经纤维支气管镜大气道粘膜活检病理检查，对两种疾病的鉴别有重要的临床意义。
Study on the pathological features of airway inflammation in asthma and chronic bronchitis Liang Ying, Yiao Tianqiao, Zhang Wei, et al. Anzhen Hospital, Beijing 100029
【Abstract】 Objective To explore the differnece between the pathological features of asthma and chronic bronchitis on airway inflammation, then to provide pathomorphological basis for appropriate diagnosis and treatment of these two different entities.Method To compare the pathological changes of airways from 14 asthmatic and 13 chronic bronchitic patients.Result There were damaging lesions shown on tracheo-bronchial epithelium of asthmatic and chronic bronchitic patients; various inflammatory cells and structural pathological changes occurred in submucosa. The numbers of eosinophilic cells and mast cells in asthmatic group were higher than those of chronic bronchitic group (P＜0.01). Thickness of basement membrane in early stage (P＜0.05) and thickness of smooth muscle were characteristic pathological changes for asthmatic group. Degranulation phenomenon of mast cells was found in asthmatic group. The pathological features of airway mucosa of chronic bronchitic group were different: eosinophilic cells ＜1.2/HP and mast cells＜1/HP; no degranulation of mast cells was observed under electronmicroscopy.Conclusion Both asthma and chronic bronchitis (including chronic asthmatic bronchitis) are chronic airway inflammatory illnesses, but obvious pathomorphological difference was found in their airway mucosa. These are two different diseases and the reasons for causing airflow obstruction are also different.
【Key words】 Asthma Chronic bronchitis Endobronchial biopsy Pathology
支气管哮喘（简称哮喘）和慢性支气管炎（简称慢支）是世界范围的严重威胁公众健康的慢性气道疾病，其病因、发病机制尚未清楚。
近年来，国外某些学者通过对哮喘患者的支气管粘膜的病理研究，提出哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞和嗜酸性粒细胞参与的气道慢性炎症［1，2］而作为慢性支气管炎，特别是慢性喘息型支气管炎（简称慢喘支）与哮喘有何区别、尚未明确界定。由于其发病机制不清、病理变化复杂多变、病理生理过程相互交织、症状类同、临床上对两种疾病的认识较为模糊，治疗上存在着较大的盲目性。为此，国外某些学者做了一些对比性研究，但由于病例少且多来自于尸体解剖病理材料，许多问题尚难达到共识［3，4］。
我们应用纤维支气管镜（纤支镜）技术对较多量病例的哮喘和慢支（不同类型）患者大气管粘膜活检组织进行常规光镜及电镜的定量病理学研究，比较其异同。试图进一步探讨疾病的性质、发病机制及病理生理过程，为临床上对此两种疾病的鉴别诊断提供病理形态学依据，避免盲目试验性治疗。
对象与方法
1.病例选择：根据国内的最新诊断标准［5，6］，选择1995年～1998年的门诊或住院哮喘与慢支典型病例共27例，受试者均需除外其它疾病引起的喘息，咳嗽。哮喘组14例，男7例，女7例，均为非急性发作期患者（间歇发作者10例，轻度者2例，中度者2例），年龄20～76岁。病程15天～35年，平均为11年，患者中除有2例口服少量肾上腺皮质激素（简称皮质激素）半年以上外，余病例无口服及吸入皮质激素史。当急性发作时多应用茶碱类、β2受体激动剂类药物，有3例在急性发作期，曾短时间静脉使用过皮质激素类药物。慢支组13例，男8例，女5例，均为慢性迁延期患者，年龄23～70岁。病程3～40年，平均为21年，其中慢性喘息型支气管炎8例，有1例口服少量皮质激素半年以上。13例均有应用抗生素及茶碱类药物治疗史。
2.方法：采集病史、体格检查、采末梢血做白细胞（WBC）计数、分类及嗜酸性粒细胞（EOS）计数，测定血清IgE、同期作肺功能检查（包括通气功能、弥散功能、气道阻力及气道反应性测定）。
3.纤支镜检查（经本人同意）：术前48小时停用皮质激素、茶碱及抗组胺类药物，常规术前准备，纤支镜Olympus IT 20经口气管插入，直视下观察支气管粘膜，而后在右上叶开口近端嵴部或右上叶段支气管开口近端处，钳取活体组织4～6块， 所取标本立即分别用10%甲醛和2%戊二醛液固定，各例操作步序及取材部位相同，送检。
4.病理组织学检查：(1)光镜检查：支气管活检标本常规石蜡切片，苏木素伊红（HE）染色。参考病理形态学定量方法（分级计分法）［7］，观察支气管粘膜的病理改变。 将各类炎性细胞计数（单位面积内平均数）。(2)电镜检查：（每组各取8例）标本环氧树脂包埋后，定位于粘膜层，常规超薄切片在日本电子公司CX 100型电镜下观察各类炎性细胞， 并观察肥大细胞脱颗粒状态，脱颗粒程度采用0～++++级法记录。
5.统计学处理：对两组患者资料逐项进行比较，其中计量资料的统计学检验采用t检验法，计数资料采用卡方分析检验，P值＜0.05定为有统计学意义。
结果
一、一般资料结果
哮喘组患者年龄较慢支组轻，病程较慢支组短（P＜0.05)，而且多有鼻炎史、过敏史、家族史、血清IgE 均值达642 μg/L以上，明显高于慢支组(158±263 μg/L，P＜0.05），非发作期肺功能正常者8例，占哮喘组57%(8/14)，支气管反应性测定阳性13例，占哮喘组93%(13/14)。而慢支组患者年龄大，病程长，多有吸烟史，肺功能异常者10例，占77%(10/13)，多为显著性减退，一秒钟用力呼气容积（FEV1）实/预计值为21%～55%，平均为33%，残/总比值（RV/TLC）实/预计值为47%～71%，平均为59%，弥散功能多为轻～中度减退，气道反应性测定阳性2例，占慢支组15%(2/13)，而末梢血白细胞计数均数为(6.57±2.54)×109/L，与慢支组(7.52±4.86)×109/L比较，差异无显著性(P＞0.05)，其它指标见表1。
表1 哮喘组与慢支组患者实验室指标对比分析(
±s)
| 组别 |
例数 |
血白细
胞10×
109/L
阳性例
数(%) |
中性粒
细胞占
70%以
上者
阳性例
数(%) |
嗜酸性
粒细胞
0.3×
109/L
阳性例
数(%) |
血清IgE
＞200
μg/L
阳性例
数(%) |
肺功能
异常者
阳性例
数(%) |
| 哮喘组 |
14 |
0( 0) |
4(29) |
3(21) |
8(57) |
6(43) |
| 慢支组 |
13 |
3(23) |
8(61) |
2(15) |
4(31) |
10(77) |
| χ2 |
|
+ |
2.97 |
0.16 |
1.90 |
3.24 |
| P值 |
|
0.09 |
0.08 |
0.69 |
0.17 |
0.07 |
注：卡方检验，两组间比较P＞0.05差异无显著性，(%)为阳性例数占本组例数的百分数，“+”因均值＜1用fisher精确法直接计算P值 二、病理结果
1.光镜观察(表2)相同点：支气管粘膜均存在不同程度的炎性改变，表现在粘膜损害，支气管纤毛柱状上皮细胞变性、坏死、脱落、增生或鳞状上皮化生、杯状细胞增多，分泌旺盛，粘膜上皮柱状细胞减少，粘膜下多种炎性细胞浸润，组织纤维化，平滑肌有不同程度的增生。
不同点：哮喘组患者支气管粘膜基底膜明显增厚于慢支组患者(P＜0.05)，其平滑肌增厚亦较慢支组明显，粘膜下层细胞浸润以EOS、肥大细胞(MC)为主(图1)，与慢支组比较差异有显著性（P＜0.01，表3)，慢支组气道粘膜糜烂、水肿、粘膜下淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等炎性细胞浸润与哮喘组比较，差异无显著性(P＞0.05)，但其中嗜中性粒细胞增多较哮喘组显著，粘膜水肿、纤维化程度较哮喘组严重(图2)。
表2 哮喘组与慢支组患者支气管粘膜病理对比观察(0～+++级△)
| 组别 |
例数 |
杯状细胞
增多例数
(%) |
上皮糜烂
渗出例数
(%) |
上皮增生
++级以
上例数(%) |
上皮鳞化
++级以
上例数(%) |
上皮嗜酸
性粒细胞
浸润例数
(%) |
基底膜
增厚++
级以上
例数(%) |
粘膜水肿
++级以
上例数(%) |
炎症细胞
密度++
级以上
例数(%) |
纤维化
+++
级以上
例数(%) |
平滑肌增生
++级以上
(%) |
| 哮喘组 |
14 |
7(50) |
4(29) |
8(57) |
0(0) |
3(21) |
9(64) |
5(36) |
4(29) |
2(14) |
8(57) |
| 慢支组 |
13 |
6(46) |
6(46) |
7(54) |
1(8) |
0(0) |
3(23) |
8(62) |
3(23) |
4(31) |
5(38) |
| χ2 |
|
0.04 |
0.09 |
0.001 |
+ |
+ |
4.64 |
1.80 |
0.11 |
1.06 |
0.94 |
| P值 |
|
0.68 |
0.34 |
0.86 |
0.29 |
0.12 |
0.03* |
0.18 |
0.74 |
0.30 |
0.33 |
注：连续数100个上皮细胞，若杯状细胞超过20个表示增多，△ 0无明显病变，+轻度病变，++介于明显与轻度之间，+++最明显病变，+因均值＜1用fisher精确法直接计数P值，两组间比较*P值＜0.05
表3 哮喘组与慢支组患者气管粘膜的细胞学计数(±s)
| 组别 |
例数 |
每平方毫米平均细胞数△ |
| 嗜酸性
粒细胞 |
肥大
细胞 |
淋巴
细胞 |
中性粒
细胞 |
组织
细胞 |
| 哮喘组 |
14 |
79±127 |
18±14 |
202±157 |
9±20 |
28±13 |
| 慢支组 |
13 |
6± 9** |
6± 7* |
158±131 |
14±21 |
23±12 |
| t值 |
|
4.22 |
8.21 |
0.62 |
0.42 |
1.14 |
注：△1平方毫米(高倍视野)=5.09个细胞数，两组间比较P值＜0.001，P＜0.01
表4 哮喘组与慢支组患者电镜下10个网眼内肥大细胞计数及脱颗粒状态计数法(0～++++△)
| 组别 |
例数号 |
0 |
(+) |
(++) |
(+++) |
(++++) |
| 哮喘组 |
1 |
200 |
50 |
50 |
50 |
100 |
| |
2 |
37 |
5 |
3 |
3 |
8 |
| |
3 |
- |
- |
1 |
3 |
1 |
| |
4 |
1 |
2 |
2 |
4 |
- |
| |
5* |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
6* |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
7 |
- |
1 |
- |
- |
- |
| |
8 |
- |
7 |
4 |
4 |
3 |
| 慢支组 |
| (喘息型) |
1 |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
2 |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
3 |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
4 |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
5 |
- |
- |
- |
- |
- |
| 慢支组 |
|
| (单纯型) |
6 |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
7 |
- |
- |
- |
- |
- |
| |
8 |
- |
- |
- |
- |
- |
注：△0无脱颗粒细胞数；(+)胞内25%颗粒脱出细胞；(++)胞内50%颗粒脱出细胞数；(+++)胞内75%颗粒脱出细胞数；(++++)颗粒全部脱出细胞数；*激素治疗中
图1 哮喘患者气道粘膜活检示：粘膜水肿；嗜酸、肥大细胞浸润；上皮增生；基底膜增厚；平滑肌增生 光镜HE ×200
图2 慢支患者气道粘膜活检示：粘膜水肿，少量炎细胞浸润，上皮部分脱落，基底膜无增厚，纤维组织增生 光镜HE ×2 000
图3 哮喘患者气道粘膜活检示：肥大细胞及肥大细胞内颗粒不同程度的脱失、排空 电镜×20000
2.电镜观察(表4)：哮喘组8例，除2例长期服用皮质激素外，其余6例均可见到肥大细胞存在且正在脱颗粒(图3)。慢支组8例中，均未见到肥大细胞及脱颗粒现象。慢喘支组1例患者（1/5）可见到嗜碱性粒细胞脱颗粒现象。
讨论
本组研究结果表明，哮喘组与慢支组的气道粘膜均存在着不同程度的炎症改变，但两者在炎症细胞类型、细胞功能状态、粘膜病理改变等诸项指标中存在着明显差异，早期基底膜增厚、平滑肌增厚，大量肥大细胞、嗜酸性粒细胞浸润，是哮喘炎症的特征性病理改变。提示了哮喘与慢性支气管炎在发病机制、病理生理过程及预后是不尽相同的两种疾病。
一、炎性细胞类型及功能状态
本组研究结果提示，哮喘是以多种细胞、特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞参与的气道炎症，我们的结果与国外报告相似［1，2］。电镜下可见到肥大细胞，其脱颗粒现象标志了肥大细胞的活化。表明了哮喘患者症状持续存在的病理基础。肥大细胞做为机体反应的始动效应细胞，以强烈的超敏反应参与了一系列的活性介质释放，诱发速发型哮喘反应（IAR）［8］，至于肥大细胞在以气道变态反应性为病理特征的迟发型哮喘（LAR）发病中的作用虽尚未肯定， 但其所释放的化学介质对气道粘膜的续发性损伤已被证实［9］。嗜酸性粒细胞参与由过敏反应所引起的炎症的修复活动已达到共识［10］，嗜酸性粒细胞趋化因子的释放可来自三个方面：
1.嗜碱性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞释放；
2.血浆中补体与机体抗原结合生成的物质释放；
3.寄生虫等抗原致敏的淋巴细胞释放［11］，故嗜酸性粒细胞增高用于诊断哮喘虽敏感性较高，但特异性不强，本组末梢血嗜酸性粒细胞计数显示两组差异无显著性，亦支持这一论点。故我们认为，伴随肥大细胞增多的嗜酸性粒细胞增高（非激素治疗期每5个高倍视野均数＞2个）更有利于哮喘的诊断（特异度达92%以上），仅有嗜酸性粒细胞增高的炎症用皮质激素治疗虽然可能有效，但并非都是哮喘。慢支组中有10%～15%患者用皮质激素治疗有效是否由于此种原因，有待证实。
此外两者的炎性细胞中除存在显著差异的嗜酸性粒细胞、肥大细胞外，尚发现气道粘膜均存在大量的淋巴细胞、巨噬细胞，嗜中性粒细胞浸润，说明了两种疾病的气道炎症的存在与交织，但慢支组中嗜中性粒细胞较高，提示慢支炎症更趋向于细菌感染而非变态反应性炎症。1例慢喘支患者可见到大量嗜碱性粒细胞且正在脱颗粒，是否为引起慢喘支喘息发作的原因，有待进一步观察。
二、气道粘膜病理改变
哮喘患者的基底膜增厚及平滑肌增厚是又一特征性病理改变，与国外学者对尸体解剖哮喘患者的研究发现类同［12］，说明哮喘患者存在着刺激基底膜增厚的病理、生理因素，可能与成纤维母细胞参与的胶原纤维增多，或网状胶原的降解率下降有关［13］。尽管哮喘患者的基底膜增厚原因尚未明确，但哮喘患者的气道基底膜增厚，无疑是判定哮喘的重要佐证之一，也为哮喘患者气道阻塞的发生机理奠定了病理基础。长期以来，哮喘患者的发作性气道阻塞，一直被归咎于支气管平滑肌对外界刺激因素的夸大性反应，而对气道壁厚度（基底膜、平滑肌）、对气道阻力增加的影响未引起足够的重视。我们认为，基底膜与平滑肌的增厚很可能是哮喘不易根治的重要病理原因。根据Pare等［14］形态学模型上加用力学模型，测定气道壁厚度对气道阻力的影响，说明气道壁增厚使气道难以对经壁压改变及深吸气产生反应，哮喘平滑肌缩短所至气道阻力增加程度远大于慢支。结合本组病理研究结果不难说明，哮喘气流阻塞的发生机制交织着两种主要原因，即气道上皮的增厚（上皮细胞增生、基底膜及平滑肌的增厚）及平滑肌的夸张性收缩，而慢支气流阻塞则更可能是由于气道破坏性改变（纤毛及上皮细胞脱失、磷化、粘膜下层的纤维化及晚期的管腔僵硬、塌陷）造成的管腔狭窄、炎性水肿及分泌物堵塞所致。表2中其它病理改变的对比性观察，提示了两种疾病气道炎症的共性与差异。
三、临床资料与实验室指标的对比观察
哮喘组与慢支组临床资料与实验室指标的对比性的观察，提供了某些辅助诊断的参考指标。
哮喘是MC、EOS参与伴基底膜早期增厚的气道变态反应性炎症，慢支多种炎性细胞浸润气道粘膜的非特异性炎症。对难以鉴别的哮喘或慢支患者可试用经纤维支气管镜大气道粘膜活检方法加以鉴别。
本组对哮喘与慢支患者气道粘膜炎症做了初步的病理对比研究，有关其发病机制、病理生理，有待进一步研究探讨。
志谢 赵冬、许翔、崔萍、张慧信、郑宏斌、丁少芳、徐秋芬、樊静、王丽、张伶等同志对研究工作的大力协助
参考文献
1 Jeffery PK. Morphology of airway wall in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis，1991,143:1152-1158.
2 Holgate SL,Wilson JR, Howarth PH.New insights into airway inflammation by endobronchial biopsy. Am Rev Respir Dis，1992,145:2-6.
3 Ollerenshaw SL, Woolcock AJ. Characteristics of the inflammation in biopsies from large airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis，1992,145:922-927.
4 Dunnill MS, Massarella GR, Anderson JA. A comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in chronic bronchitis, and emphysema. Thorax，1969,24:176-179.
5 中华医学会呼吸病学会.支气管哮喘防治指南 (支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育和管理方案).中华结核和呼吸杂志,1997,20:261-267.
6 中华医学会呼吸病学会.慢性支气管炎临床诊断及疗效判断标准(1979年修订). 中华结核和呼吸杂志,1980,3:61-62.
7 何权瀛，廖魁津，李吉友，等.小气道功能异常与病理变化之间关系的初步探讨.中华结核和呼吸杂志,1985,8:233-237.
8 王山泽,叶曜芩,罗文侗，主编. 支气管发病机理和防治进展.第1版.山东:山东科学技术出版社,1991.28-31.
9 Wasserman SI. Mast cells and airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med，1994,150:39-41.
10 Holgate ST,Roche WR, Church MK. The role of the eosinophil in asthma. Am Rev Respir Dis，1991,143: 66-70.
11 成令中，主编.组织学.第2版.北京:人民卫生出版社,1993.359-365.
12 Laitinen A. Airway morphology: epithelium/basement membrane. Am J Respir Crit Care Med,1994,150:14-17.
13 Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, et al. Bronchial biopsies in asthma, an ultrastructural quantitative study and correlation with hyperractivity. Am Rev Respir Dis，1989,140:1745-1753.
14 Pare PD, wiggs BR, James A, et al. The comparative mechanics and morphology of airways in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis， 1991,143:1189-1193.
(收稿：1998-04-16 修回：1998-07-09)
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