吸入糖皮质激素治疗非哮喘性慢性阻塞性肺疾病的研究

中华结核和呼吸感染 1998年第8期第21卷 论　　著

作者：欧阳若芸　尹本义

单位：410011 长沙，湖南医科大学附属第二医院内科(欧阳若芸)；湖南医科大学湘雅医院(尹本义)

　　关键词： 阻塞性，肺疾病；激素类；内皮；生活质量

　　【摘要】　目的　研究中等剂量二丙酸氯地米松(BDP)短疗程吸入治疗非哮喘性慢性阻塞性肺疾病(COPD)是否有疗效。方法　按照随机、对照、单盲的设计，61例非哮喘性COPD患者分两组，分别予BDP(1 000 μg^.d^-1)与安慰剂吸入治疗6周，治疗前后测定肺功能一秒钟用力呼气容积(FEV₁)、用力肺活量(FVC)、最大呼气中段流速(MMEF)值和血浆内皮素（ET-1）的浓度，并记录临床症状记分，生活质量记分。结果　58例完成实验，治疗组29例临床症状改善(治疗前5.0±3.2分，治疗后4.7±0.4分，P＜0.05)；FEV₁提高显著(治疗前1.6±0.2 L，治疗后1.8±0.2 L，P＜0.001)；但FVC(治疗前2.33±0.2 L，治疗后2.3±0.18 L)、MMEF(治疗前1.32±0.21 L，治疗后1.43±0.21 L)；生活质量记分(治疗前1.9±0.3分，治疗后2.1±0.4分)；血浆ET-1浓度(治疗前112±9 ng^.L^-1，治疗后113±9 ng^.L^-1)均无明显改变(P均＞0.05)。对照组(29例)治疗前后各项指标差异无显著性(P＞0.05)。结论　短期BDP吸入治疗非哮喘性COPD患者可缓解临床症状，提高肺功能，但不影响生活质量和血浆ET-1水平。

Clinical study of inhaled corticosteroid in non-asthmatic chronic obstructive pulmonary disease

Ouyang Ruoyun, Yin Benyi. The Second Subsidiary Hospital of Hunan Medical University, Changsha 410011

　　【Abstract】　Objective　There is less unanimity about the effects of inhaled corticosteroid in patients with non-asthmatic chronic obstructive pulmonary disease(COPD)．The aim of this study is to determine whether patients with non-asthmatic COPD have favorable responses to inhaled corticosteroid (ICS)．Method　A randomized，placebo-controlled，single-blind trial of inhaled beclomethasone dipropionate(BDP 1000 μg daily for 6 weeks) was carried out in 61 patients with stable non-asthmatic COPD． Before and after the therapy，the scores of clinical symptoms and the scores of quality of life were recorded，and the pulmonary function and plasma level of endothelin-1(ET-1)were measured．Result　58 patients finished the study. Compared with the placebo-group，after receiving 6 weeks of ICS therapy，the BDP group showed significant improvement in clinical symptoms (P＜0.05),but not in the quality of life (P＞0.05)．There was also an improvement in FEV₁ (P＜0.001)， but not in MMEF (P＞0.05)．The plasma concentration of ET-1 was not changed significantly in both groups．Conclusion　The study suggested that the therapy of ICS (1000 μg daily for 6 weeks) can improve clinical symptoms and pulmonary function in patients with stable non-asthmatic COPD, but cannot affect the quality of life and the plasma concentration of ET-1．

　　【Key words】　Chronic obstructive pulmonary disease　　Hormones　　Endothelium　　Quality of life

　　非哮喘性慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管哮喘的病理特征是气道慢性炎症。抗炎治疗，尤其是口服糖皮质激素治疗严重COPD患者已被证实能改善呼吸道症状，提高肺功能。但是，长时期使用口服糖皮质激素可导致严重的副作用。糖皮质激素的吸入治疗(ICS)也已广泛应用于哮喘，并取得肯定疗效 。ICS与口服的途径相比较，具有局部浓度高，副作用小的优越性，如ICS治疗非哮喘性COPD也能获得改善症状，增强肺功能的疗效，那么，它将给COPD患者提供一种新的治疗方法。近些年来，就这方面的研究虽然陆续开展，但一直未取得一致的意见。

　　为研究ICS对非哮喘性COPD的疗效，我们设计了一项随机、对照、单盲的临床试验，在COPD患者中，予二丙酸氯地米松(BDP)1 000 μg^.d^-1治疗或予安慰剂，持续6周，检测治疗前后的肺功能，血浆内皮素1(ET-1)浓度，临床症状，生活质量。

　　资料与方法

　　1.受试者的选择：根据1987年美国胸科学会所定的COPD诊断标准选择受试者^［1］，并符合：(1)既往无支气管哮喘病史，支气管扩张实验阴性；(2)无慢性心力衰竭，肿瘤，或其它危及生命的疾病；(3)6个月内未予口服糖皮质激素或ICS治疗；(4)1个月内无急性发作史；(5)如患者有吸烟嗜好,试验期间照常吸烟。

　　2.实验设计和治疗方法：采用随机、对照、单盲的实验设计，采用随机数目表法随机将61例COPD患者分两组，其中治疗组(31例)，予必可酮气雾剂(由重庆葛兰素制药有限公司提供，每瓶200喷，每喷50 μg)吸入治疗,每次5喷,每天4次(共1 000 μg^.d^-1)；对照组(30例)，予安慰剂,其为不含主药的赋形剂，外观，喷后粘膜感觉，吸入剂量及方式与治疗组相同。两组在年龄,性别,病程,吸烟史,一秒钟用力呼气容积(FEV₁)等一般资料之间差异无显著性(P＞0.05)。

　　两组均持续治疗6周，治疗期间不予抗生素及口服糖皮质激素，治疗前后做以下指标测定。

　　3.具体指标的测定：(1)临床症状调查评分：根据COPD三大主要症状：咳嗽，咳痰，气促每个症状的严重程度不同作症状记分：如咳嗽症状记分，0分(无咳嗽)；1分(轻度咳嗽，次数＜10次/天，不影响工作，夜间不咳)；2分(中度咳嗽，次数10～20次/天，影响工作，夜间也咳)；3分(重度咳嗽，次数＞20次/天，严重影响工作，不能入睡)。(2)生活质量调查评分：根据Guyatt介绍的“COPD临床试验中生活质量测定表”^［2］改编而成，它主要强调疾病影响生活质量的四个方面:①气促症状对日常生活的影响；②疲劳程度；③情绪状况；④患者对待疾病的信心等。(3)肺功能测定：予日本ST-250型肺功能自动分析仪进行用力肺活量(FVC)，第一秒时间肺活量(FEV₁)，最大呼气中段流速(MMEF)等指标的测定。(4)血浆ET-1浓度的测定：采用放射免疫测定法直接测定血浆ET-1的含量。药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。

　　4.统计方法：所有数据均采用Microsoft Excel电子表格进行处理分析。试验结果用±s表示，选择检验水准α均为0.05。治疗组，对照组治疗前后各项指标比较均采用配对t检验。

　　 结果

　　61例受试者中，其中2例在第2周因受凉出现COPD急性发作而终止试验，1例自行中途放弃试验，58例完成了试验，其中治疗组29例，对照组29例。治疗期间除5例诉吸入BDP有咽喉不适外，未发现其它副作用。

　　一、两组治疗前后临床症状记分

　　治疗组在治疗后，临床症状记分明显下降(P＜0.05，表1)。

表1　两组治疗前后临床症状记分的变化(±s)

　　二、两组治疗前后肺功能变化

　　肺功能测定中，治疗组治疗后的FEV₁明显高于治疗前(P＜0.001，表2)。

表2　两组治疗前后FEV₁的变化(±s)

　　三、治疗组其它指标的变化

　　治疗组中，生活质量记分（治疗前1.9±0.3分，治疗后2.1±0.4分）；血浆ET-1（治疗前112±9 ng^.L^-1，治疗后113±9 ng^.L^-1），以及肺功能中MMEF（治疗前1.3±0.2 L,治疗后1.4±0.2 L），FVC（治疗前2.3±0.2 L，治疗后2.3±0.2 L）等指标在治疗前后差异均无显著性(P＞0.05)。

　　四、对照组治疗前后指标的变化

　　对照组中治疗前后的临床症状记分(4.79±0.50分∶4.59±0.36分）、生活质量记分（2.17±0.47分∶2.14±0.49分）、肺功能中FEV₁（1.98±0.20L∶1.98±0.19L）、FVC（2.66±0.19L∶2.65±.18L）、MMEF（2.08±0.33L∶2.07±0.33L）以及血浆ET-1（111.72±9.10L∶112.03±9.16L）在治疗前后差异均无显著性(P＞0.05)。讨论

　　气道炎症反复发作可导致气道阻塞和气道高反应性 ，雾化ICS对哮喘的治疗和口服糖皮质激素对COPD的治疗已证实有肯定疗效，但对ICS治疗COPD的疗效未取得一致意见。在本研究中我们发现：

　　一、ICS可减轻非哮喘性COPD的症状，改善肺功能

　　试验发现，予COPD患者BDP(1 000 μg^.d^-1)，持续治疗6周，能使咳嗽、咳痰，气促等症状记分下降明显(P＜0.05)。FEV₁(P＜0.001)有明显改善。这一结果与1992年Thompson^［3］的研究结果相一致：他在一组20例慢性支气管炎患者予吸入BDP(1 000 μg^.d^-1)，另一组10名予安慰剂,持续治疗6周，结果是BDP组FEV₁，FVC及最大呼气流率(PEF)有显著改善，纤维支气管镜下观察支气管炎症指数也从13.5±1.0降至10.8±1.1。Thompson和本实验的研究结果都提示：ICS治疗COPD，可以减轻气道炎症，改善呼吸道症状和肺功能。ICS对COPD治疗的抗炎机制目前认为主要有三个方面：

　　1.抑制气道炎性细胞浸润，减轻气道炎症反应^［4］。

　　2.减少气道内分泌物的渗出^［5］。

　　3.抑制过敏反应，降低气道高反应性^［6］。

　　二、生活质量的改善

　　1995年Schayck发现ICS虽然能明显改善COPD的肺功能和呼吸系统症状，但是不能提高“患者主观健康调查表”的计分。他建议采用一种具有疾病特异性的测量方法来评判COPD的生活质量^［7］。在本次实验中，我们参照Gayatt介绍的“COPD临床试验中生活质量评定表”,注意了COPD对患者特殊的影响干扰作用。但是，结果仍提示生活质量未得到明显改善，可能与治疗时间太短，或还参杂其它影响生活质量的因素有关，故ICS治疗COPD对生活质量有无改善还待进一步研究。

　　三、ICS对COPD患者的血浆内皮素水平无明显影响

　　ET-1是一种生物活性多肽，已证明它具有强烈收缩肺血管，收缩气道平滑肌，促进气道平滑肌和肺血管平滑肌增生等生物学效应^［8］。体内外实验都证实，ET-1参与COPD，尤其是合并慢性肺原性心脏病的疾病发生发展^［9］。据报道，COPD急性发作时ET-1水平可升高，经抗炎治疗病情缓解后ET-1水平明显下降^［10］。在本试验里，ICS(1 000 μg/d)持续治疗COPD 6周后，治疗组血浆ET-1水平无显著性变化。可能因为本试验被选入的非哮喘性COPD患者治疗前均为缓解期，1个月内无急性发作，治疗期间无急性炎症的缓解；此外，也与疗程太短(6周)有关，故血浆ET-1水平变化可不明显。

　　非哮喘性COPD患者予BDP吸入治疗6周，临床症状明显减轻(t=2.234, P＜0.05)，FEV₁明显提高(t=4.494, P＜0.001)，但生活质量无明显改善。BDP吸入治疗对COPD患者的血浆内皮素水平亦无明显影响。关于糖皮质激素吸入治疗COPD的疗效还需进一步研究。

　　参考文献

　　1　American Thoracic Society．Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma．Am Rev Respir Dis,1987,136∶225-243.

　　2　Guyatt GH, Berman LB, Townsend M, et al. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease. Thorax,1987,42∶773-778.

　　3　Thompson AB, Mueller MB, Heires AJ, et al．Aerosolized beclomethasone in chronic bronchitis improved pulmonary function and diminished airway inflammation．Am Rev Respir Dis,1992,146∶389-395.

　　4　Boschetto P, Rogers DF, Fabbri LM, et al. Corticosteroid inhibition of airway microvascular leakage．Am Rev Resp Dis, 1991,143:605-609.

　　5　Schoonbrood DFM, Out TA, Lutter R, et al．Plasma protein leakage and local secretion of proteins assessed in sputum in asthma and COPD．the effect of inhaled corticosteroids．Clinica chimica Acta, 1995,240: 163-178.

　　6　Barnes PJ．Effect of corticosteroids on airway hyper-responsiveness. Am Rev Respir Dis, 1990,141∶70-76.

　　7　Schayck CP, Dompeling E, Rutten M, et al. The influence of an inhaled steroid on quality of life in patients with asthma or COPD．Chest, 1995,107∶1199-1205.

　　8　Mckay KO, Black JL, Armour CL. The mechanism of action of endothelin in human lung．Br J Pharmacol, 1991,102∶422-428.

　　9　Pons F, Loquet I, Touvay C, et al．Comparison of the bronchial pulmonary and pressor activities of endothelin isoforms ET-1,ET-2,and ET-3 and characterization of their binding sites in guinea pig lung. Am Rev Respir Dis, 1987,136∶225-43.

　　10　陈玲，罗文侗．慢性阻塞性肺病血浆内皮素-1含量的动态变化.　中华内科杂志,1996,35∶51-52.

(收稿：1997-12-02　　修回：1998-03-11)