血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病中的应用价值－2

　　7．对左室肥厚和动脉壁的影响

　　左室肥厚(LVH)是预测恶性心血管事件最强有力的独立危险因子，尤其在老年人群中。在Framingham研究的人群中，用超声心动图确定存在LVH者，其猝死和患冠状动脉性疾病的危险性将分别提高五倍和三倍。对CHF和恶性室性心律失常的发生发展，LVH也是强有力的预测因子。应用超声心动技术检测LVH，经过8年的随访观察发现，抗高血压治疗后LVH逆转者，其发生继发心血管事件的危险性与未发生逆转者比较降低达75%。

　　血压水平只能部分解释LVH的存在与否，胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病和肥胖均与升高的血压(尤其是收缩压和脉压差)产生协同作用导致LVH。高胰岛素血症使心血管系统对血管紧张素Ⅱ和醛固酮致肥厚作用的敏感性增加。血管紧张素Ⅱ和醛固酮能刺激心肌细胞肥厚和促进细胞外基质(即胶原)的合成，因此ACEI在阻止和逆转LVH上成为最有效的抗高血压药物也就不足为奇了。一项纵向研究显示，经过3年的治疗，ACEI能降低左室重量约40%，使左室重量恢复到正常水平。

　　高血压和胰岛素抵抗也能促进平滑肌细胞肥大、增生和促使纤维组织沉积于动脉壁，导致动脉顺应性下降和内皮功能失调——这些因素促进了动脉粥样斑块的发生和发展。ACEI使这些过程得以逆转并促进动脉壁的结构和功能恢复正常。但是，最近的一项随机研究显示，应用ramipril治疗617例动脉粥样硬化者4年，对颈动脉粥样硬化的发展没有影响，同时也显示它能使非致命性心肌梗死或冠心病的危险性下降34%。同样，一项随机随访4年的血管造影结果研究也发现，Enalapril对冠状动脉粥样硬化的发展没有影响，但能显著降低恶性心血管事件的发生率。这些结果提示，ACEI的心脏保护作用与动脉粥样硬化的演变发展无关。另外，ACEI能促进心肌的侧枝循环，这一作用可以解释ACEI在防止心肌梗死时发挥的有益作用。

　　8．ACEI的其它潜在有益作用

　　ACEI可能对改变心血管病预后起一定的作用。ACEI虽然可以轻度提高胰岛素抵抗，但是在HOPE研究中却发现其能使糖尿病的发生显著降低34%，这显然不能靠这种轻微的作用来独立解释。在CAPPP研究中也有相似的报道，ACEI治疗5年组，其糖尿病的发生降低14%。相反，β-受体阻滞剂和大剂量利尿剂使胰岛素抵抗恶化，从而使发展成Ⅱ型糖尿病的危险增加。ACEI治疗不影响或轻度改善血脂，此方面与许多其他类抗高血压药如利尿剂和β拮抗剂不同，后者使血脂指标出现一定程度的恶化。

　　纤维蛋白溶解的调节主要依靠内皮细胞表达纤溶酶原激活因子(t-PA)和纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)，后者为t-PA的主要生理抑制因子。流行病学证据表明PAI-1升高和纤维蛋白溶解缺陷是血栓性心血管事件的危险因素，如MI和中风。PAI-1的水平的升高通常见于糖尿病、肥胖症和胰岛素抵抗的病人。

　　血管紧张素转换酶是PAI-1和t-PA之间相互作用的重要介质。缓激肽刺激t-PA的产生和释放，而血管紧张素Ⅱ刺激内皮产生PAI-1。因此，RAS的激活增高PAI-1，而ACEI使之下降。研究发现，ramipril使PAI-1的水平下降44%，活性降低22%。血管紧张素Ⅱ增加血小板聚集并促进血管的氧化应激，进而使启动介导动脉粥样硬化炎性反应的粘附分子表达增高。这些效应与血管血栓症之间的临床相关性目前尚不肯定。

　　近期报告，CHF病人用ACEI治疗猝死的发生率降低20%。Ramipril可以降低QT离散，可能与ACEI减少猝死的机制有关。

　　9．阿司匹林和ACEI ACEI降低血压的效应部分是由于增加具有血管扩张作用的前列腺素的合成，如前列腺素E2(地诺前列酮)。阿司匹林对前列腺素具有剂量依赖性的抑制作用，成为其抗炎作用的基础，这一作用在4-6小时后消退。有些研究表明阿司匹林减少ACEI对CHF和梗塞病人的有益治疗作用，而另外一些研究却提示并不存在这种治疗上的拮抗作用。在HOPE研究中，尽管75%的病人同时服用阿司匹林，仍然能够肯定rarmpril的效果。任何情况下，这个潜在的药物相互作用的问题都可以有意识地确定药物的剂量而使之减少至最低程度。阿司匹林每日的剂量81-100mg就足以保证其最大限度的抗血小板效应，而这一剂量却远远不足以干扰前列腺素的合成，尤其是阿司匹林在服用ACEI之前或之后8-12小时应用。

　　ACEI的有益治疗作用是剂量依赖性的，因此应尽可能地达到目标剂量。一项历时4年的研究将3164例CHF患者随机给予低剂量Lisinopril(5mg/天)或高剂量的lisinopril(30mg)，结果提示高剂量组死亡率低3%，因心衰的住院次数降低24%。虽然ACEI治疗即使小剂量也确实有明显的保护作用，为获得最大的保护效应，应尽可能给予全(目标)剂量的治疗。

　　10．ACEI的适应证

　　动脉粥样硬化疾病是否应常规给予ACEI治疗？对多数病人其答案是肯定的。高血压在CAD和其他动脉粥样硬化疾病中是常见情况。根据远期预后研究的结果显示，对于冠心病患者，ACEI或β-受体阻滞剂还是应该作为首选治疗高血压的药物。对于那些血压正常或血压轻度增高的冠心病患者，最近的指南更强调目标血压的控制。越来越多的证据提示理想的血压范围是收缩压≤130mmHg，脉压≤50mmHg。那么大多数冠心病患者要达到这目标值将需要药物治疗，ACEI可以作为首选、次选或辅助治疗的药物(如在HOPE实验中，在应用β-受体阻滞剂、利尿剂和钙拮抗剂等基线药物的基础上添加ramipril)。

　　常规应用ACEI治疗的其它指证还包括Ⅱ型糖尿病或胰岛素抵抗，即使这些病人不伴有血压升高。研究显示，未合并冠心病的Ⅱ型糖尿病患者具有与无糖尿病的冠心病患者一样高的心源性危险(心肌梗死和心源性死亡)。多方面的证据都显示ACEI在治疗糖尿病上的有益作用是巨大的，且不管是否合并高血压，ACEI都发挥这种有益作用。最近的研究表明，理想的血压控制即收缩压≤130mmHg，舒张压≤80mmHg对糖尿病患者至关重要。

　　在冠心病患者，高血压、高密度脂蛋白降低、甘油三酯升高、腹部肥胖和胰岛素抵抗是非常普遍的危险因子。通常，这些病人的血压在高线水平或轻度升高，胰岛素抵抗综合症引起许多症状，使预后恶化。因为高胰岛素血症刺激血管紧张素Ⅱ和醛固酮的过度表达，进而导致LVH、内皮功能失调、动脉壁逐渐增厚并过度增生、PAI-1水平升高等，而应用ACEI治疗可以改善上述异常。此外，胰岛素抵抗个体随着年龄的增长，未来发展成Ⅱ型糖尿病的危险性也显著提高，ACEI治疗可以降低这种危险。鉴于此，应用ACEI治疗胰岛素抵抗患者是符合逻辑的(胰岛素抵抗的检测指标为高密度脂蛋白＜40mg/dl和甘油三酯＞150mg/dl)。伴低基础血压的病人开始常不能耐受ACEI，如果病人患有CAD使用另一些降压药物，如利尿剂、钙拮抗剂和a阻断剂时，由于它们没有心脏保护作用而应该停用或使用ACEI替代；如果收缩压持续偏低(≤90-110mmHg)时，病人将不适合服用ACEI治疗。

　　11．ARB与ACEI一样有益吗？

　　大约5%至10%的病人不能耐受ACEI，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是这些病人的合理替代药物。虽然有七项试验正在进行中，但在二级预防或高血压等远期预后事件的控制上对两者的比较尚无定论。ELITEⅡ试验中，3152例CHF患者应用卡托普利(50mg，一天3次)或芦沙坦(50mg/天)，两组的2年死亡率分别为15.9%和17.7%(P=0.16)。最近的研究显示：在改善血流介导的血管舒张(即内皮功能标志)上，quinapril(脂溶性ACEI)比氯沙坦(ARBs)或依那普利(非脂溶性ACEI)更有效。

　　组织局部释放缓激肽刺激了一氧化氮的释放(其改善内皮功能)和使t-PA/PAI-1平衡倾向于纤维蛋白溶解。ACEI的这些作用是ARB所不具备的，两者之间对临床事件控制上的差异尚不清楚，但服用ACEI引起缓激肽蓄积导致的咳嗽显然是ARBs所没有的副作用。总之，对心血管事件的控制方面，ACEI的证据明显多于ARBs。目前，ARBs还不能作为ACEI的同等替代品，但对不能耐受咳嗽的病人，选择ARBs是合理的。

　　12．结论

　　血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂具有独特的心脏保护作用，即使对于没有高血压和左室功能不全的病人也是如此。同时，ACE抑制剂能够比其他抗高血压药物更好地改善内皮功能、阻止左室肥厚和动脉壁增厚。这类药物对接受了冠脉血运重建治疗(如经皮冠脉成形和冠脉搭桥手术)的病人具有促进侧枝血管形成和改善预后的作用。胰岛素抵抗不仅见于Ⅱ型糖尿病，也常见与冠状动脉疾病，使血管对血管紧张素Ⅱ和醛固酮的作用更敏感。这一现象可以部分解释为什么动脉粥样硬化和糖尿病病人给予ACEI治疗可以改善预后。二项大型随机实验研究显示，ACEI可以降低新发生的Ⅱ型糖尿病的发病率，然而机制尚不清楚。ACEI类药物使用安全、具有良好的耐受性、廉价，因此提示，多数动脉粥样硬化的病人，除非存在不能耐受或收缩压持续低于100mmHg，都应该考虑给予ACEI治疗。虽然血管紧张素受体拮抗剂在此方面的应用不能等同与ACEI，但对于不能耐受ACEI的病人也可以视为一种选择。

　　首都医科大学附属北京朝阳医院 刘佳梅 杨新春

2004.03.05

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