血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病中的应用价值-1

　　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用已有20年的历史，已经证实对治疗高血压和充血性心力衰竭(CHF)有效。最近的证据表明这类药物应用于不伴有高血压和左室功能不全的动脉粥样硬化性心血管病时，可保护心血管免疫不良事件的影响。ACEI对Ⅱ型糖尿病和胰岛素抵抗的病人也有预防心血管意外的作用。胰岛素抵抗和高胰岛素血症使心血管对血管紧张素Ⅱ和醛固酮的有害作用更敏感，造成在胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病中高血压的发生率增高；同时胰岛素抵抗的病人即使血压正常或在正常的高限也常见左室肥厚(LVH)和弥漫性内膜增厚。ACEI通过阻断肾素-血管紧张素系统的激活，干扰动脉粥样硬化的形成，有利于左室和动脉的重建并改善动脉粥样硬化病人的预后。在一项大于9000例确诊动脉粥样硬化病人的大型随机对照研究中发现，雷米普利(ramipril)可以降低死亡率、心肌梗死、中风和新发糖尿病的发病率。ACEI类药物使用安全、具有良好的耐受性、廉价，但是否所有冠状动脉疾病(CAD)、中风和周围血管疾病的患者，即使血压和左室功能正常，都应该考虑给予ACEI治疗？是否糖尿病和/或胰岛素抵抗的病人，即使在发生动脉粥样硬化性心血管病之前，也应该考虑给予ACEI治疗？ACEI改善CAD的预后是通过什么机制？哪一种ACEI药物对这一适应证是最佳选择？上述问题是临床医生根据最新资料和数据所提出的具有深远意义的问题。

　　1．ACEI类药物对心血管病预后的影响

　　有关ACEI具有潜在独特的心血管保护作用的线索在数年前就已发现。一项研究对9000例以上左室收缩功能降低和CHF的患者给予ACEI治疗，发现积极治疗的患者心肌梗死(MI)的风险降低了23%，而且MI风险的降低似乎与血压下降的效应、糖尿病状态、其他药物的应用、心衰的病因和左室射血分数(LVEF)等无关。为了进一步探讨这一意外的发现，学者们开展了大型的随机对照研究。

　　2．"希望"研究(The HOPE study)

　　HOPE(The Heart Outcomes Prevention Evaluation)研究对9297例病人进行了ramipril(雷米普利)治疗作用的评估。纳入研究病例包括是：1)已确诊的动脉粥样硬化疾病(80%病人为CAD，43%为周围血管疾病，11%既往有中风发作史或暂时性脑缺血发作(TIA))；2)糖尿病，具有至少1个以上其他危险因素(高血压，总胆固醇增高，高密度脂蛋白胆固醇降低，吸烟或微量蛋白尿)，研究病例中有糖尿病者占38%。有CHF病史或LVEF低于40%者不入选；虽然研究病例中47%有高血压，在入选研究之前给予ACEI类之外的其他药物控制血压。病人随机给予ramipril 10mg或安慰剂每日一次。该研究进行至4.5年就提前结束，这时已经注意到ramipril组早期不良预后降低了22%(P＜0.001)，这一复合结果包括心血管病导致的心梗、中风或死亡。此外，在研究终止时其他各个单项指标的风险均见显著降低，如各种原因引起的死亡率(16%)，MI(20%)，中风(32%)，心跳骤停(37%)和血运重建术(15%)。有趣的是，新发糖尿病在ramipril治疗组也降低了(34%)。

　　HOPE研究所观察到的有益效应在各亚组中的结果一致，包括病人伴随或不伴高血压、糖尿病、年龄在65岁以上或以下、以及是否伴随CAD，并与伴随应用其他心血管药物无关(如阿司匹林、β受体阻断剂、降脂药物或其他高血压药)。危险性的降低与ramipril的温和降压作用(-3/2mmHg)也无关。全组病人在基线时的平均血压为139/79mmHg，在研究结束时ramipril组的平均收缩压为136mmHg，而对照安慰剂组为139mmHg。ACEI降低心血管意外在研究开始1年时就可以明显见到，而且在整个研究过程中可见生存曲线继续分离。

　　ACEI组和安慰剂组的血压水平基本相同，提示心血管的保护作用是通过抗高血压作用之外的其他机制实现的。

　　3．ACEI治疗心肌梗死

　　约120000例随机对照评价ACEI对急性心肌梗死(AMI)即时和以后的作用。最近的一些大规模临床试验的荟萃分析显示，心梗病人接受ACEI治疗30天死亡率降低7%，且高危病人如killipⅡ或Ⅲ级(轻或中度的CHF)，心率＞100次/分，前壁心梗和糖尿病患者获益尤其大。

　　4．血运重建后ACEI的应用

　　QUOVADIS(Quinapril对缺血和血管作用)试验注册149例冠脉搭桥病人，在术前两周随机分为两组，一组服用quinapril(40mg/日)，另一组服用安慰剂，持续一年。与HOPE研究类似，QUOVADIS研究对ACEI的使用并不是传统的指征(血压已控制，左室功能正常)。一年后观察缺血事件(心梗、缺血性脑卒中，一过性脑缺血和心绞痛复发)减少80%。在quinapril治疗组缺血事件发生率约为4%，而安慰剂组缺血事件发生率为18%(P=0.04)。血压在两组是相同的。这提示其心脏保护作用是通过某些机制而不是降血压作用。

　　APRES(血运重建后ACEI的用途)评价159名选择性冠脉球囊扩张或搭桥手术后的病人ramipril的作用。入选者血压正常，LVEF中等程度降低(30-50%)但无CHF。结果显示Ramipril治疗组心源性死亡显著减少，MI和CHF的危险降低58%(P=0.03)，而且所有原因的总死亡率均降低。

　　5．ACEI改善预后的机制

　　ACEI类药物对心血管系统有许多效应，这些不同的作用对改善心血管预后方面的相对重要性颇值得思考。ACEI类对血压有温和的降低作用，即使是对血压的轻微改善，对预后也将产生积极的影响。在HOPE研究中，收缩压降低3mmHg，按照WHO的高血压治疗指南，就能使中风的发生降低13%(实际降低32%)而心梗降低5%(实际20%)。有些研究提示ACEI类药物比其他有相同或更强降压作用的抗高血压药物对降低心血管事件的危险更理想。ACEI独特的心血管保护作用对高风险的病人更明显，譬如同时伴随高血压和糖尿病。有2项实验，一项是进行fosinopril和felodipine的对照研究，另一项为enalapril和nisoldipine的对照研究即Ⅱ型糖尿病和高血压病人长期接受ACEI治疗与具有同样降压效果的钙拮抗剂相比可使心血管事件降低50%。在最近的一项大的观察性研究中，52000高血压病人从1980年随访至1995年，ACEI治疗组各种原因的总死亡率比其他类高血压药物治疗组低20%，包括钙拮抗剂、利尿剂和β阻滞剂。高血压一般与其他的一系列危险因素并存，而ACEI类药物不仅降低血压，也对许多其他致动脉粥样硬化的危险因素有积极的影响。

　　在降低心血管事件风险的问题上，并不是所有的研究都支持ACEI类药物优于其他抗高血压药。CAPPP(The Captopril Prevention Project)研究中，10985例高血压患者随机给予captopril 50 mg，1-2次/天；对照β阻滞剂和利尿剂。6年的研究结果提示心血管病的预后是相似的。但是，由于β阻断剂和利尿剂联用比captopril组有更强的降压作用，必然对预后产生影响。

　　6．对内皮功能的影响

　　内皮功能障碍在一系列不同的心血管疾病的发生和发展中起重要作用，并且是多数心血管危险因素导致动脉粥样硬化和炎症的最终共同途径。与其他抗高血压药不同，ACEI已被证实能够改善内皮依赖的血管舒张。内皮功能的完整性很大程度上依赖于血管紧张素Ⅱ和一氧化氮(NO)之间的平衡，血管紧张素Ⅱ有很强的血管收缩作用，同时也刺激丝状分裂，导致平滑肌细胞的增生，纤维母细胞增生和胶原沉积以及动脉壁的增厚和左室/血管系统顺应性的下降。血管紧张素Ⅱ耗竭一氧化氮，产生血管毒性的氧化促进剂如过氧化亚硝酸盐，刺激去甲肾上腺素释放和增加内皮素-1的产生(一种强有力的血管收缩剂)。血管紧张素Ⅱ浓度的增加使醛固酮释放，醛固酮可以独立促进心肌纤维化和内膜肥厚，增加交感活性和水钠潴留。

　　通过测定一氧化氮可以评价上述血管收缩、丝状分裂和加压效应。正常的内皮产生一氧化氮，促进血管扩张和抑制血管肥厚。现代生活方式和饮食，尤其对于有遗传倾向的个体，经常导致平衡向血管紧张素Ⅱ/醛固酮占优势的方向偏移。这一失衡经常导致高血压、动脉粥样硬化、MI、中风、CHF和其他心血管意外。ACEI通过直接或间接阻断缓激肽(可以刺激局部一氧化氮的释放)的降解，使内皮功能得到恢复，从而降低血管紧张素水平并增加一氧化氮的产生。虽然其他抗高血压药物具有与ACEI相同或更好的降压作用，但在改善内皮功能方面却不能与ACEI相提并论。

　　首都医科大学附属北京朝阳医院 刘佳梅 杨新春

2004.03.05

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