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化疗所致周围神经病变外治法概述
化疗所致的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是化疗药物直接损伤周围神经系统所导致的一种神经毒性病变。它有可能导致化疗剂量减少和/或早期停止,同时可长期影响生活质量[1]。其临床表现为感觉和运动异常,以感觉障碍为主[2],如四肢麻木、冷痛觉过敏,呈对称、末梢、“手套和长袜”节段状分布。引起较高CIPN发病率的药物包括铂类药物、长春生物碱和/或紫杉醇[3]。CIPN发病率可因化疗的方案、暴露时间和评估方法的不同而不同[4,5],联合用药[6,7]的发病率约38%。CIPN的发病机制不甚明确,可能的机制是感觉神经神经动作电位振幅降低的感觉轴索损伤[2]。现代医学尚缺乏确切有效的口服药物来预防及治疗CIPN,外治方面主要采用冷冻、压迫等方法来人为引起四肢末端缺血,减少化疗药物在外周神经的浓度,从而减轻神经症状。近年来,中医药防治化疗药物引起的周围神经病变研究日益增多,特别是对中医外治法的应用较为重视,包括针灸推拿、中药外敷等,这些治疗法则多以活血、通络、养血、温阳等“热”为主,与现代医学的冷冻、压迫等以造成局部缺血的“寒”有不一致之处。现将近年中西医外治CIPN的进展作概述,并就“寒与热”进行探讨。
现代医学对CIPN的外治
口服药物防治CIPN疗效有限,故目前有许多学者在外治法上开展了一系列研究,常用的外治法有冷冻疗法、压迫疗法、运动疗法及药物外涂。
1.冷冻疗法
冷冻疗法指接受紫杉醇等易引起CIPN的化疗药物前后,在肢端穿戴冰冻手套及长袜,以预防手足的周围神经病变的发生。冷冻疗法是简单、安全,并且高效的预防CIPN发生的治疗策略。Akiko H等[8]在36例接受紫杉醇化疗的乳腺癌患者中,通过自身对照的方法,优势手/足在化疗前后15min(持续约90min)外用冰冻手套及长袜(Elasto-Gel,France)。研究发现,未进行预防性冷冻的一侧触觉、温感明显减退(触觉27.8%vs 80.6%;温感8.8%vs 32.4%),冷冻疗法能从主观及客观两方面降低CIPN的发生及程度。Scotte F等[9]通过冷冻手套明显降低多西紫杉醇引起的甲床分离和皮肤毒性。READ试验[10]入组了1 725例采用多西紫杉醇化疗的患者,通过使用冰冻手套及长袜可减少周围神经病变的发生。低温可能通过减少紫杉醇的摄入、减慢神经传导来改善CIPN[11,12]。
然而,冷冻疗法有其弊端:一是退出率高。部分临床研究[9]提示,可有高达11%的患者因无法耐受冷冻刺激而退出研究;二是准备耗时。冰冻的手套往往需要长达十几个小时的烘干;三是冷冻手套/长袜单价高。研究者自行改造的冷冻装置往往难以确保一致性,但成品冰冻手套的定价高昂。因此,冷冻疗法难以在临床上广泛应用。
2.压迫疗法
压迫疗法指采用手术手套、自制长袜等工具,在化疗期间,局部压迫四肢肢端,持续约90min,通过减慢局部微血管血流,来减少化疗药物在周围神经的浓度,从而降低周围神经病变的发生。Shigeru T等[13]在42例接受260mg/m2白蛋白结合型紫杉醇的乳腺癌患者中,化疗期间在优势手一侧佩戴两套手术手套90min,佩戴手术手套一侧CTCAE 2级以上(含2级)周围神经感觉和运动毒性显著降低(感觉神经21.4%vs76.1%;运动神经26.2%vs 57.1%)。手术手套的压迫使手指的温度较对侧下降了约(1.6±2.2)℃(P<0.0001)。提示手术手套的压迫可能是通过减少指端的血流速度、降低白蛋白结合型紫杉醇的暴露,从而减少其引起的周围神经毒性。Ohno T等[14]在药物治疗的基础上联合长袜及袖套压迫治疗,可有效减少白蛋白结合型紫杉醇引起的腿部周围神经病变的发生。
压迫疗法执行难度较低,符合“简、廉”的要求,但类似的临床研究尚不多,期待更多的临床数据来明确是否达到了“验”的标准。
3.运动疗法
运动能增加骨骼肌活动,促进肌肉内糖原及蛋白质的合成,有助于提供周围神经恢复时需要的营养。Kleckner I R等[15]在2016年美国肿瘤年会(ASCO)公布了一项研究运动对化疗诱导周围神经病变作用的临床研究,将314例接受铂类、长春碱类或紫杉类方案化疗的癌症患者随机分为接受标准化疗或化疗联合癌症患者运动项目(EXCAP,标准及个体化中等强度在家庭中进行的为期6周的渐进性步行和持续锻炼项目)两组,用患者自主汇报麻木和刺痛方法评估了干预前和干预后的CIPN情况。研究发现,运动降低接受铂类、长春碱类和紫杉类化疗患者的CIPN,老年人获益更多。
4.药物外涂
含各类止痛、抗抑郁的药物膏药外涂,能被局部皮肤直接吸收利用,诱发内源性阿片肽释放,激活内源性止痛系统,从而提高疼痛阈值[16],减轻CIPN中麻木、疼痛等症状,且不良反应小。Gewandter J S等[17]开展了一项三期随机对照、双盲临床试验,将65 462例完成化疗且存在周围神经病变的癌症幸存者随机分为阿米替林药膏外用组及安慰剂组,以11评分法评估手足的疼痛、麻木等程度,研究发现,阿米替林药霜并不能改善癌症幸存者6周内CIPN评分(纠正后的差异=-0.17,P=0.363）。
中医对CIPN的外治
CIPN在中医典籍中无明确记载,国内许多中医肿瘤学者依据其“手足麻木不仁,遇寒加重”等特性,将其归属为“痹症”范畴。其病机为化疗耗气伤血,气血失于濡养,血虚瘀滞于四肢末节所致。除了辨证论治内服外,可通过中医外治法刺激局部神经恢复。其中最常用的方法是中药泡洗和针灸。
1.中药泡洗
中药泡洗属于传统中医外治法,结合辨病及辨证,选方择药,将病变部位浸泡于方药中,通过水温促进药物的吸收,使药物通过皮肤直接进入循环而发挥药效,是临床常用的中医药特色疗法。诸多学者以温经通络、活血化瘀、温阳散寒为治则,采用经典或自拟中药泡洗方治疗CIPN,减轻患者的周围神经麻木、疼痛等症状,提高化疗期间及化疗后的生活质量[18]。何斌等[19]以中药泡洗、奥沙利铂、周围神经毒性为关键词进行Meta分析,对纳入5项随机对照研究、425例患者进行综合分析后提示,中药泡洗防治奥沙利铂所致神经毒性的治疗有效。娄彦妮等[20]采用温经通络法自拟通络散外洗治疗奥沙利铂化疗所致的周围神经病变,患者手足麻木的症状发生及程度均明显减轻,有效率93.3%(28/30),治愈率83.3%(25/30),提示温经通络法外用可有效治疗化疗所致周围神经毒性。汤秀红[21]采用活血通络方外洗,与甲钴胺治疗的对照组相比,活血通络方干预后CIPN相关症状缓解明显(总有效率75%vs 35%,P<0.05)。
2.针灸
针灸治疗,尤其是温针灸,具有温通经脉、行气活血的作用,可以改善周围神经损伤。常见的针灸方法包括针刺、电针及穴位注射。崔德利等[22]、田艳萍等[23]均通过温针灸治疗奥沙利铂引起的周围神经病变,联合温针灸治疗组在神经毒性分级及生活质量方面得到了显著改善,提示应用温针灸可以防治奥沙利铂的神经毒性。Ogawa K等[24]将6例紫杉醇/奥沙利铂引起的CIPN患者进行了针刺治疗,穴位取中脘、天枢、关元、然谷,发现治疗后所有患者的症状均有改善,其中4例患者的癌痛明显减轻。孙贤俊等[25]将66例患者随机分为治疗组34例和对照组32例,采用Levi感觉神经毒性评分等评估效果。结果显示,治疗组总有效率和治愈率均优。闫昱江等[26]选取合谷、曲池、足三里等穴位针刺治疗CIPN,对肢体麻木、疼痛等感觉障碍显效快、症状缓解显著,操作方便、无不良反应,具有较好的应用前景。
问题与探讨
现代医学针对CIPN的预防与治疗主要集中于化疗药物剂量调整、保护神经和止痛等,对于治疗和预防周围神经病变的研究相当丰富,然而,无论是预防性治疗还是对症治疗,均显示出确切疗效。ASCO在2104的CIPN指南中明确指出,不建议药物来预防CIPN的发生[27],仅有度洛西汀为中度推荐[28,29]。尝试通过口服药物改善CIPN的临床试验屡屡受挫。因此,国内外围绕CIPN的外治方法展开了神经肌肉电刺激、肢体功能锻炼等一系列的研究。其中有许多外治法采用冷冻、压迫等方法人为造成肢端血流减慢/缺血,减少化疗药物在肢端的浓度,均在不同程度上改善了患者CIPN的程度、持续时间及日常生活活动能力。
中医认为,周围神经病变的发生发展与《金匮要略》中“血痹”描述相近,“问曰:血痹病从何得之?师曰:夫尊荣人,骨弱肌肤胜,重因疲劳汗出,卧不时动摇,加被微风,遂得之”。肿瘤患者接受化疗之后,化疗药物这一邪毒耗气伤血,正体虚弱,外受风寒之邪,致使血行不畅,脉络瘀滞,气血不能达于四末,肌肉筋脉失于濡养,故临床表现为手足感觉异常、麻木。研究表明,依据温经通络、活血化瘀、温阳散寒等治则治法遣方用药,中医外治法“简、便、廉、验”,可有效缓解麻木、疼痛、无力等化疗引起的周围神经病变症状,近期保障化疗的顺利进行,远期提高生活质量。
冷冻/压迫的寒(引起缺血)与活血/温阳的热(促进循环)是两种截然不同的治疗手段,这一现状的发生原因可能是临床试验介入阶段不同及研究设计偏倚造成。现代医学文献中对CIPN的外治法研究中对研究对象的选择上较为均一。采用冷冻/压迫疗法的临床研究中患者多处中于化疗期间,甚至明确了是在化疗药物使用的前15min直至化疗后15min;采用运动、外涂药膏的临床研究则多选择癌症幸存者,即或多或少存在CIPN的患者。中医外治法的文献报道颇多,但在试验设计存在一些瑕疵。一方面,许多研究未入组患者特征不明确,缺乏统一的外用药物、针刺穴位/方法方药、持续时间,其适应证有何不同,缺乏高质量的临床比较研究,因此难以得到国内外同行认可。另一方面,规范的随机对照临床研究较少,多是小样本的疗效分析,因此难以形成化疗相关周围神经损伤的中医外治方法的技术规范。
包括本课题组在内的诸多临床研究已证实,针对奥沙利铂及紫杉醇等化疗后、CIPN“痹症”已成、“遇寒加重”阶段,采用中药黄芪桂枝五物汤内服、温经通络法外用[19,20,21,30,31,32],在改善肢端感觉异常、疼痛等方面均取得了一定疗效。笔者认为,CIPN外治法的选择上不是“寒与热”的问题,关键是在CIPN的发生发展中何时用寒、何时用热的时机选择。恰当的治疗模式应该是在CIPN形成前,避免频繁温热疗法促进局部循环,治疗前期用现代医学的冷/压迫的方法减少化疗药物在外周神经的分布,减少毒性;CIPN出现后,即化疗完成后,避免寒冷刺激,采用中医外治温通经脉的热/运动的方法缓解症状、加速康复。本课题组也将开展一系列的研究来验证这一猜想,明确冷与热的介入时机及度,期望这一治疗模式在保证化疗疗效的同时,最大程度减少CIPN的发生/程度,提高患者生存获益,改善生活质量。
来源：中华中医药杂志 作者：陈淼 张庆乾 余志红 柴可群
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