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中医药防治奥沙利铂所致神经毒性临床应用研究概况

中医中药秘方网 www.xxmy.com 发布时间:2016-08-11
安徽中医药大学 谢雪园,彭婷婷,周金红,周晋华,赵伟汀

关键词 奥沙利铂;神经毒性;中医疗法;综述

奥沙利铂作为第三代铂类制剂,具有广泛的抗肿 瘤作用,特别在对于消化道恶性肿瘤治疗中占有重要 地位,拥有明显优势,但不良反应也愈受关注,尤其外 周神经毒性作用,发生率高,同时存在剂量相关性,这 就限制通过增加剂量以提高疗效,同时可明显降低患 者生存质量。目前西医在治疗奥沙利铂神经毒性反 应中的应用相对局限,除对症治疗,营养神经外,尚无 有效方法,通过大量临床研究资料可以看出,中医药 在防治奥沙利铂所致周围神经毒性反应上更具优势, 疗效相对较好,同时能明显改善患者生存质量,且中 医治疗具有多途径,简便,花费低廉等特点。

现代医学

1 临床表现

使用奥沙利铂后所导致的外周神经毒性与剂量 相关,呈剂量限制性毒性改变,周围周神经损害是其 主要表现,根据患者临床症状及用药时间长短及剂 量,可以将其神经毒性作用分为 2 类。 1.1 急性神经毒性 急性神经毒性持续时间短,一般 不超过 7d,通常可在短时间内自行缓解,其主要表现 为四肢感觉障碍和麻木,遇冷后症状可加重。这种毒 性在使用奥沙利铂治疗 6 个周期以上的恶性肿瘤患 者中,发生率较高,可达 80% ~ 95%。 1.2 慢性神经毒性 慢性神经毒性多在多周期化疗 后出现,临床上主要以深浅感觉缺失,感觉性共济失 调和功能减弱为主要表现,其发生率达 68% ~ 98%。 这种神经毒性作用多呈剂量累积性,当累积剂量 >200 mg/m 2 时可发生,累积剂量 >900mg/m 2 时,神经毒性作 用较易发生,且损害程度加重,Ⅲ度以上神经毒性发 生率达 12%,累积剂量 >1560mg/m 2 时,Ⅲ度以上神经 毒性发生率为 75% [1] 。

2 发病机理

奥沙利铂引起的神经毒性发生率较高,但其发生 机制目前尚不明确,现被人们认可的主要有以下几点: ①重金属铂在体内蓄积所导致。Holmes 等 [2] 提出, 铂类药物使用后,可蓄积在外周神经系统中,从而损 害相关神经,脊髓根中心神经元可能是其主要损伤部 位,这与铂中毒的蓄积研究结果相同。②草酸盐作为 奥沙利铂代谢产物之一可导致机体内离子通道功能 失调。草酸盐是一种强的钙螯合剂,草酸(盐)离子可 与钙离子在机体组织中迅速螯合形成沉淀,从而导致 草酸中毒,主要出现肌肉的阵发痉挛和肌肉高张 [3] 。

3 祖国医学认识

近年来多数医家学者普遍认为,奥沙利铂所致周 围神经病变属“血痹”范畴。“血痹”这一概念最早出 现于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》曰:“血痹,阴 阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁”。《金 匮要略·血痹虚劳病脉证并治》中也有提到:“问曰:血 痹病从何得之。师曰:夫尊荣人,骨弱肌肤盛,重因疲 劳汗出,卧不时动摇,加被微风,遂得之”。中医气虚 血运无力,血虚肌肤不荣,阳虚寒凝,痰凝血瘀可导致 麻木,冷痛。中医认为气虚则血运无力,久致气虚血 瘀,血运不畅;血虚可致肌肉失养;寒邪易伤阳气,阳 虚则气血鼓动无力,瘀血阻滞,气血运行受阻,经脉肌 肤失养,从而导致肌肤麻木不仁,疼痛,且症状可因暴 露于寒冷或接触寒冷而触发或加重。因此中医在治 疗奥沙利铂所致周围神经炎时,多以益气养血,温经 通络,活血化瘀,除痹止痛为主要治则。

临床应用

1 中药内服

邹善思等 [4] 观察黄芪桂枝五物汤加味防治奥沙 利铂神经毒性的临床疗效,结果显示黄芪桂枝五物汤 加味可明显降低奥沙利铂神经毒性。周焱冰等 [5] 观 察阳和汤加减防治奥沙利铂周围神经毒性的临床疗 效,结果发现应用阳和汤能降低奥沙利铂周围神经毒 性的发生率。丁蓉等 [6] 观察当归四逆汤防治奥沙利 铂神经毒性的临床效果,结果显示当归四逆汤对奥 沙利铂导致的神经毒性有明显的防治作用。张丽红 等 [7] 观察加味八珍汤(组方:当归 15g,熟地黄 15g,白 芍 10g,川芎 12g,白术 10g,人参 5g,桂枝 12g,灸甘草 10g,茯苓 15g,干姜 12g)减轻奥沙利铂致神经毒性临 床疗效,随机分为 2 组,结果显示::治疗组,对照组有 效率分别为 83.33% 和 60.00%,治疗组对奥沙利铂神 经毒性作用治疗效果明显高于对照组,差异有统计学 意义(P<0.05)。结论:加味八珍汤对奥沙利铂致神经 毒性有减毒增效作用。李珍等 [8] 观察桃红四物汤防 治奥沙利铂所致神经毒性的临床疗效,随机分为 2 组, 结果显示:治疗组神经毒性发生率为 13.5%,对照组发 生率为 55.6%,比较可得出桃红四物汤可降低奥沙利 铂神经毒性发生率,差异有统计学意义(P<0.01)。结 论:桃红四物汤防治奥沙利铂所致神经毒性具有一定 的疗效。王建冰等 [9] 采用温经通络汤(药物组成:黄 芪 30g,桂枝 12g,党参 15g,陈皮 6g,芥子 10g,制天南 星 10g,天麻 15g,蜈蚣 4g,川芎 12g,赤芍药 10g,鸡血 藤 30g,土茯苓 20g,肉苁蓉 20g)防治奥沙利铂外周神 经毒性,结果发现温经通络汤可显著降低神经毒性发 生率,并明显减轻其毒性。吴文通等 [10] 应用自拟中药 方(鸡血藤 30g,伸筋草 30g,茯苓 15g,白术 15g,山药 15g,干姜 15g,桂枝 15g,木瓜 15g,赤白芍各 10g,牡丹 皮 15g,三七 10g,女贞子 10g,当归 6g,肉桂 1.5g)对 奥沙利铂所致周围神经毒性进行临床观察,结果显示 应用自拟中药方剂可在一定程度上防治奥沙利铂所 致周围神经毒性,同时可提高患者生活质量。

2 中药外用

张金波 [11] 观察柏川熏洗液(方剂组成黄柏 15g, 黄芩 15g,川芎 15g,忍冬藤 15g,鸡血藤 30g,丹参 30g,红花 10g,白芍 10g,丝瓜络 10g,黄芪 15g)手足 浸泡对奥沙利铂导致的外周神经毒性的治疗作用, 采用随机分组的方法随机分为治疗组 32 例,对照组 34 例。治疗组在化疗过程中使用柏川熏洗液手足浸 泡,1 次 /d,7 为 1 个疗程,对照组则在化疗过程中采 用对症治疗。结果显示柏川熏洗液手足浸泡在防治 奥沙利铂外周神经毒性方面疗效肯定。钱一丹 [12] 采 用鸡血藤浸洗方(鸡血藤 45g,桂枝 12g,红花 6g,川芎 12g,络石藤 30g,虎杖根 30g,威灵仙 30g,玫瑰花 9g) 防治奥沙利铂化疗所致周围神经毒性,结果发现鸡血 藤浸洗方可显著降低奥沙利铂化疗所致周围神经毒 性的发生率。周惠 [13] 采用局部中药(方药组成:当归 30g,桑叶 30g,鸡血藤 20g,红花 10g,艾叶 10g,伸筋草 10g,牛膝 15g,枸杞子 20g,苏叶 20g,松节 20g,千年健 15g,灵仙 10g,独活 15g,徐长卿 15g,黄芪 20g,五加皮 15g,石楠叶 15g)熏蒸治疗奥沙利铂所致周围神经毒 性,结果发现局部中药熏蒸治疗奥沙利铂所致周围神 经毒性反应疗效显著。王建楠等 [14] 用以祛麻煎(艾叶 15g,细辛 9g,威灵仙 30g,红花 9g,透骨草 30g,鸡血藤 30g,冰片 6g)泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性, 结果发现祛麻煎泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒 性具有较好的临床疗效。唐武军等 [15] 观察养血温经 通络中药(黄芪 30g,当归 10g,乌头 10g,鸡血藤 30g, 艾叶 10g,路路通 10g,红花 10g)泡洗防治奥沙利铂所 致神经毒性的临床疗效及安全性,结果发现养血温经 通络中药泡洗可以降低奥沙利铂所致周围神经毒性 的发生率和分级水平,且不良反应少。陈琴 [16] 采用 自拟益气活血化瘀方(黄芪 30g,芍药 12g,桂枝 12g, 丹参 12g,红花 12g,木瓜 12g,天麻 9g,生姜 18g,大枣 12 枚)外洗缓解奥沙利铂外周神经毒性,结果显示益 气活血化瘀之剂外洗,可缓解奥沙利铂外周神经毒性 作用。

3 中西医结合

王强 [17] 观察黄芪桂枝五物汤和钙镁合剂预防奥 沙利铂所致神经毒性的疗效,结果发现,化疗同期使 用钙镁合剂或黄芪桂枝五物汤手足浴不能减少神经 毒性的发生率,但中药手足浴可明显减轻神经毒性发 生的严重程度,钙镁合剂联合手足浴可明显减少神经 毒性的发生率并减轻其严重程度。丁泳 [18] 观察通络 减毒汤(黄芪 80g,桂枝 10g,川芎 15g,透骨草 20g,当 归 12g,白芍 15g,鸡血藤 20g,地龙 15g,水蛭 15g)外 洗联合弥可保治疗奥沙利铂周围神经毒性反应的临床 疗效,结果显示治疗组临床有效率为 93.18%,明显优 于对照组(79.07%)。表明通络减毒汤与弥可保联合 应用,在治疗奥沙利铂周围神经毒性反应过程中,与单 用弥可保治疗相比较,疗效更为显著,同时对患者的 神经传导速度有明显改善。彭仁通 [19] 观察当归四逆 汤合阳和汤联合钙镁合剂防治奥沙利铂所致神经毒性 的临床疗效,结果发现当归四逆汤合阳和汤联合钙镁 合剂防治奥沙利铂所致神经毒性具有显著疗效,优于 单用钙镁合剂,可预防和降低其周围神经毒性。王世 昌等 [20] 采用活血通痹方联合甲钴胺注射液防治奥沙 利铂在胃肠恶性肿瘤化疗过程中出现的周围神经病变 效果,对照组在化疗过程中采用甲钴胺注射液肌内注 射,1 次 /d。观察组在此基础上,加用活血通痹方(生 黄芪 30g,赤芍 20g,川芎,三棱各 15g,当归,桃仁,淫 羊藿,牛膝,丹参,伸筋草,牡丹皮,柴胡,红花,独活, 羌活及威灵仙各 10g)浸泡手足。结果显示活血通痹 方与甲钴胺注射液联合应用可显著改善奥沙利铂化疗 所致周围神经病变症状,体征,同时可提高患者生存质 量及耐受性,疗效优于单用甲钴胺治疗。陈美谦 [21] 观 察温经通络方(当归 30g,威灵仙 30g,桂枝 30g,艾叶 30g,生姜 30g,川乌 15g,草乌 15g)熏洗联合硫酸镁静 滴预防奥沙利铂引起的周围神经毒性的疗效,结果发 现温经通络方外用联合硫酸镁静滴可明显降低奥沙利 铂神经毒性,与单用硫酸镁静滴比较,奥沙利铂神经 毒性的发生率较低。黄景彬等 [22] 观察益气温经养血 活血方(当归 15g,桂枝 10g,白芍 15g,黄芪 30g,通草 5g,大枣 10g,细辛 3g,川芎 15g,鸡血藤 30g,全蝎 5g, 地龙 15g,甘草 10g)与还原型谷胱甘肽联合使用对奥 沙利铂慢性神经毒性作用的治疗效果,结果发现二者 联用,能有效减少奥沙利铂慢性神经毒性发生率,同时 可减轻其神经损害程度。

小  结

近年来,恶性肿瘤发生率正逐年上升,奥沙利铂 在临床的应用也越来越为广泛,其主要不良反应周围 神经毒性对患者生存质量的影响逐渐受到关注,对其 周围神经毒性产生机制的进一步研究,可指导广大医 疗工作者在使用奥沙利铂的过程中,采取更好的防范 措施。与西医相比,中医药在减轻奥沙利铂所致周围 神经毒性方面,虽然具有方法多样,简便,价格低廉等 优势,但对于其确切治疗效果缺少规范化研究,目前 对其研究观察仅仅停留在临床观察阶段。因此,扩大 样本量,采取规范化的研究方案,是在今后的研究工 作中值得关注和重视的问题,为患者提供更为合理, 安全,有效的治疗,改善患者生存质量。

参考文献

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