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高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一， 也是 心血管疾病最重要的危险因素 ［1 ］ 。2013 年全世界范围 内高收缩压导致了超过 1 000 万的死亡人数和 2 亿 800 万的致残人数 ［2 ］ 。2010 年中国因高血压死亡共计 204． 30 万例(男性 115． 4 万， 女性88． 9万)， 占全部死亡 的 24． 60% ［1 ］ 。尽管有各种作用机制的抗高血压药物， 治疗高血压的效果仍旧未达到最佳标准。值得注意的 是， 高血压控制不佳的问题也逐渐上升为全球关注的 焦点 ［3 ］ 。近些年， 人们也都认识到高血压的发病机制 与免疫功能异常有关 ［4 ］ 。免疫调节功能的异常会引起 全身血管系统和靶器官的持续性炎症反应， 从而造成 血管内皮损伤、 血管重构、 血管舒缩功能异常等， 加剧 了高血压的发生与发展。而高血压发病的免疫机制涉 及非特异性免疫中巨噬细胞对组织的浸润、 树突细胞 的抗原提呈、 自然杀伤(NK)细胞的活化和 Toll 样受体 对抗原识别后的激活， 特异性免疫中的 T 细胞活化、 调 节性 T 细胞(Tregs)免疫抑制的失控和自主神经系统对 免疫应答调节的异常等。本文从免疫调控这一切入 口， 简单概述了高血压的免疫机制和中药治疗高血压 有关的抗炎免疫调控研究进展， 结合中药治疗高血压 的有效成果， 探讨中药防治高血压在免疫途径存在的 潜力和意义， 为阐明中医药特色治疗高血压提供新的 思路。 1 与高血压相关的免疫机制 高血压患者存在免疫调节异常， 分别发生在非特 异性免疫、 特异性免疫、 自主神经系统对免疫应答的调 节中。 1． 1 非特异性免疫 树突细胞(DC)递呈抗原信息促 进 T 细胞分化， 有学者 ［5 ］ 发现 DC 上 B7 配体基因缺陷 后的小鼠不能有效传递抗原， 可导致炎症和血管损伤。 自然杀伤细胞的激活加重高血压的血管损伤， 发现其 在血管紧张素Ⅱ(Ang- Ⅱ)诱导的高血压活化并依赖 T- bet/Tbx21 通路 ［6 ］ 。嗜酸性粒细胞作为脂肪细胞因子 和一氧化氮等介质的新源头， 在血管周围脂肪组织的 抗收缩功能中发挥重要调控作用 ［7 ］ 。单核/巨噬细胞 衍生活性氧和炎性细胞因子分别诱导内皮和上皮功能 障碍， 导致血管氧化应激和钠排泄的损伤。促炎巨噬 细胞 M1 极化后， 产生肿瘤坏死因子 α(TNF- α)和 1L- 1β 导致血压升高和靶器官损伤 ［8 ］ 。实验证实巨噬细 胞可通过还原辅酶Ⅱ氧化酶影响血管通道的重构 ［9 ］ 。 非特异性免疫系统的激活造成血管损伤和高血压的加 重， 参与激活的重要环节是对抗原的识别， Toll 样受体 作为多种免疫细胞和体细胞(包括内皮细胞和血管平 滑肌细胞)上表达的识别抗原的模式识别受体， 尤其是 Toll 样受体 4(TLＲ4)密切参与高血压的进程 ［10 ］ 。 1．2 特异性免疫 高血压中 T 细胞分化形成效应 T 细胞后， 分泌促炎因子引发靶器官的持续性炎症反应， 其中白细胞介素 17(IL-17)、 γ 干扰素(IFN- γ)促炎因 子引起较多关注 ［11 ］ 。研究发现， 抑制生成 IL-17 可降 低醋酸脱氧皮质酮(DOCA) 诱导的高血压和器官损 伤 ［12 ］ ， 盐皮质激素受体在 T 细胞中与活化 T 细胞核因 子-1(NFAT1)和催化蛋白-1(AP-1)相互影响来控制 IFNγ 的分泌 ［13 ］ 。Tregs 是 T 细胞的另一个亚型， 可以 调控表达抑炎因子 IL-10 等， 具有限制免疫应答而抑制 炎症的作用， 可降低靶器官损伤和改善高血压 ［14 ］ 。免 疫炎症细胞趋化到血管壁是高血压免疫炎症反应的重 要过程， 趋化因子 ［15 ］ 及其受体是介导免疫炎症细胞趋 化过程的关键因子， 李汇华 ［16 ］ 研究小组发现骨髓来源 趋化因子受体 CXCＲ2 阳性细胞通过加剧血管炎症、 氧 化应激等环节， 参与了高血压的发生发展。 1． 3 自主神经系统对免疫应答的调节 自主神经系 统由交感神经系统(SNS)和副交感(迷走)(PNS)神经 系统组成， 自主神经系统对免疫系统具有双向调节的 作用， 高血压患者的交感神经活性增加而迷走神经活 性抑制， 引发持续的炎症反应。SNS 激活可直接作用 心血管并且促免疫细胞迁移到靶器官和神经中枢释放 炎症因子， 进一步正反馈激活交感神经， 加重炎症反应 造成靶器官损伤和血压的升高 ［17 ］ 。迷走神经活性降 低， 导致胆碱能抗炎通路异常， 对心血管保护作用 减弱 ［18 ］ 。 2 中药防治高血压及其靶器官损伤的免疫机制研究 2． 1 中药降血压的免疫途径 人参能够保护心血管， 有明确的降压作用 ［19 ］ 。人参的主要活性成分为人参皂 苷类物质， 人参皂苷 Ｒb1 是含量较大的有效成分。陈 梅卿等 ［20 ］ 通过研究发现， 人参皂苷 Ｒb1 能够降低自发 性高血压大鼠 Th17 细胞数量， 升高 Treg 细胞比例， 通 过调节 Th17/Treg 细胞平衡来控制血压。丹参酮作为 传统中药丹参中浓缩提取的脂解性成分， 能够降低高 血压患者外周血单核细胞的黏附和排泄活性， 抑制再 活化的外周血单核细胞的进一步活化， 可以在一定程 度上预防血管的炎性损伤和血压的升高 ［21 ］ 。 松龄血脉康胶囊是由葛根、 鲜松叶及珍珠层粉等 组成的中药复方制剂， 药理学实验研究显示其有降低 自发性高血压大鼠(SHＲ)血压的作用 ［22 ］ 。过氧化物 酶体增殖物激活受体 γ(PPAＲγ)是一类由配体激活的 核转录因子超家族成员， 主要分布于脂肪组织， 调控脂 肪细胞的分化成熟和糖类、 脂质代谢。已有研究显示， PPAＲγ 参 与 调 节 肾 素- 血 管 紧 张 素- 醛 固 酮 系 统 (ＲAAS) ［23 ］ ， 作为全身血压和间质液体积的主要调节 剂， 可控制肾素、 血管紧张素原、 血管紧张素转换酶 (ACE)和血管紧张素 II 受体 1(AT- Ｒ1)。赵英强等 ［24 ］ 观察了松龄血脉康对 SHＲ 血压的影响和对 PPAＲγ 的 调节， 发现松龄血脉康能显著提高组织中 PPAＲγ mＲNA 的表达， 增加 PPAＲγ 蛋白合成;同时抑制组织中 血管紧张素受体 I 型 (AT1Ｒ) mＲNA 的表达， 减少 AT1Ｒ 蛋白合成。由此， 松龄血脉康的作用机制可能是 通过上调 PPAＲγ 表达和抑制 AT1Ｒ 表达， 进而降低血 压和提高射血分数， 为松龄血脉康治疗高血压提供实 验依据。 2． 2 中药干预高血压发展过程中靶器官损伤的免疫 途径 高血压既是多种心、 脑、 肾等疾病的重要病因， 又是心脑血管疾病最重要的危险因素， 可影响心、 脑、 肾等重要脏器的结构和功能， 是心脑血管疾病死亡的 重要原因之一 ［25 ］ 。高血压伴左室肥厚引起心功能障碍 可能与心肌间质发生重建， 形成心肌纤维化有关 ［26 ］ 。 而现代的研究已有充分证据表明， 在调节细胞外基质 (ECM)代谢的细胞因子中， 研究最多与 ECM 积聚关系 最密切的是肿瘤生长因子 TGF- β1， 它已被公认是器官 纤维化的治疗靶点 ［27 ］ 。 黄力等 ［28 ］ 研究发现， 中药降压脉净具有抑制自发 性高血压大鼠心肌纤维化的作用， 其作用机制可能与 抑制 TGF- β1 的高表达有关。Smads 蛋白是参与 TGF- β 家族信号从受体到核的细胞内传导信号蛋白， TGF- β 在蛋白酶作用下水解活化， 结合活化丝/苏氨酸激酶受 体， 激活 Smads 介导的信号通路发挥调控效应;而高血 压肾损害病理学表现以肾小球硬化及肾小管- 间质纤维 化为主， TGF- β/Smads 信号通路参与了肾脏纤维化的过程 ［29-30 ］ 。刘巍 ［31 ］ 通过研究发现， 中药补肾降压方对 盐敏感性高血压肾损伤的 TGF- β1/Smad3 信号通路有 抑制作用， 可减缓肾纤维化的发生与发展。 持续的高血压可加速肾脏动脉粥样硬化的发展， 影响肾脏功能， 甚至造成肾衰竭。Janus 蛋白酪氨酸激 酶(JAK) /信号转导和转录活化蛋白(STAT)信号通路 是细胞内和细胞膜外受体相结合的蛋白， 是完成从胞 质到核内的信号转导的一条重要的信号转导途径 ［32 ］ 。 细胞因子和生长因子等与靶细胞上的受体结合后， 通 过磷酸化激活 JAK， 使 STATS 磷酸化形成二聚体转移 到核内， 结合于启动子区的相关序列， 调控基因表达， 发挥生物学功能 ［33 ］ 。 芦文娟等 ［34 ］ 研究发现， JAK/STAT 途径激活与 TGF- β1 表达有关， JAK 是早期生长应答基因 c- fos、 c- junmＲNA 表达的主要介导者， 激活 JAK/STAT 信号转 导通路可上调原癌基因 c- fos、 c- jun 的表达， 形成的异 源二聚体 AP-1 可以激活 TGF- β1 基因启动子， 引起 TGF- β1 的基因表达增多， 继而 TGF- β1 的表达增多可 通过自分泌和旁分泌途径诱导肾小球系膜细胞增生肥 大和刺激系膜基质增多。 苏静等 ［35 ］ 发现， 通过抑制 DN 大鼠肾组织 JAK/ STAT 信号通路的激活， 可对 DN 大鼠肾脏起到保护作 用， 认为肾脏炎症与 JAK/STAT 信号通路有着密切关 系。王俊岩等 ［36 ］ 观察滋阴息风方对自发性高血压大鼠 炎症反应以及肾脏 JAK/STAT 信号通路的影响， 结果 发现用药后自发性高血压大鼠炎症相关细胞因子 IL- 6、 TNF- α 显著降低且 p- JAK1、 p- STAT1 水平降低， 滋阴 息风方能有效保护自发性高血压大鼠的肾脏功能。 3 小结与展望 2015 年美国国立卫生研究院组织的大型研究 SPＲINT 公 布 的 结 果 称，强 化 降 压 ( 收 缩 压 降 至 120 mmHg)与传统降压目标(140 mmHg)相比， 可使患 者的死亡及心血管事件风险分别降低 30% 与 25% ［37 ］ 。 虽然降压目标可能在临床诊治中仍需个体化调整， 但 研究数据提示血压的有效控制是降低心血管风险最有 力的措施。高血压不是一种均匀同质性疾病， 不同个 体间病因和发病机制不尽相同， 并且病程较长， 进展一 般较缓慢， 不同阶段始动、 维持和加速机制不同， 所以 高血压是多因素、 多环节、 多阶段和个体差异性较大的 疾病。高血压有关的免疫机制研究， 是对高血压复杂 病理机制体系的深入与可能的突破。 中医药防治高血压具有一定的特色， 有关的降压 机制和靶器官保护作用是目前研究的热点之一。然而 国内目前有关中医药防治高血压免疫机制方面的研究 仍缺乏基于临床的大样本多层次的基础实验证据。相 关研究的深入和拓展将为阐明中医药在高血压防治中 所发挥的作用和机制提供新思路。 来源：上海中医药杂志 作者：袁玉婷 陈瑜 张腾 |
