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益气养阴法论治Barrett食管
Barrett食管（barrett's esophagus,BE）是指食管下段的正常复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所取代，从上皮内瘤变到低级别上皮内瘤变，再到高级别上皮内瘤变，并最终发展为食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EAC）的病变。有研究表明，BE转化为EAC的风险较高[1]。BE的病理类型有3种，包括贲门腺型、胃底腺型、特殊肠化生型，以往研究认为肠化生型BE的癌变风险最高，其余两种类型的BE风险较低，但近年研究发现贲门腺型和胃底腺型癌变的风险较肠化型高[2]。BE的癌变机制复杂，涉及多种基因，并受饮食、行为、环境、年龄、肥胖等多方面的影响，伴有肠化生者属于EAC的癌前病变，不伴有肠化生者是否属于癌前病变仍未有定论。目前尚无药物可明确使化生的单层柱状上皮恢复为正常复层鳞状上皮。BE患者常见的临床症状有嗳气、反酸、胃灼热、胸骨后疼痛等，有些患者可出现咽痒、咽痛、咳嗽等咽喉部不适。因此，目前针对BE的内科治疗主要是采用抑酸药、黏膜保护剂、促胃肠动力药等以改善患者的症状，但远期预后不明。BE归属中医“反酸”“嘈杂”“噎嗝”等范畴。中医治疗方面，针对BE病程长且容易复发的特点进行辨证论治，在改善患者的临床症状方面可取得良好效果。
1 Barrett食管的病理及诊断
BE是目前唯一已知的EAC癌前病变[3]。近年来，关于BE的生物学研究更加深入，普遍认为BE主要由食管损伤逐渐演变而来，在正常生理状态下，食管黏膜上有许多自我保护机制，包括上皮前防御机制、上皮后防御机制和上皮后隔室防御机制。上皮前防御机制通过来自吞咽进入食管的水、碳酸氢根离子及食管黏膜下腺分泌物、食管括约肌的协调运动，以防止反流。BE的形成继发于反流性食管炎，胃食管反流会导致食管出现炎症进而引起糜烂，从而使其黏膜再生，但再生的黏膜不是鳞状上皮，而被柱状上皮所取代，这种异常的被覆盖的柱状上皮累及食管下段，其黏膜几乎不含有壁细胞。胃全切除患者的食管可能出现小肠化生，小肠上皮可上移替代食管的正常鳞状细胞。食管下端新发柱状上皮又长期与胃酸接触，形成孤立、大小不固定的椭圆形边缘锐利的溃疡，与胃溃疡的表现接近，称其为Barrett溃疡。本病与胃溃疡均易导致穿孔或引起大出血。需要注意的是，Barrett溃疡发生的位置在食管内，并非在食管与胃的交界处，因此活检食管与胃的交界处又可鉴别Barrett溃疡和食管裂孔疝。复层鳞状上皮的形成构成外界环境的屏障，这个屏障的关键成分包括紧密连接复合体、黏附连接和桥粒，起到限制分子细胞旁运动的作用。上皮后防御机制包括黏膜血流、食管上皮细胞的恢复和复制，以及组织酸碱状态的维持[3]。在胃食管反流时，食道暴露于胃酸中，强酸环境可导致食道细胞损伤和坏死。对胃酸中大量的氢离子，食道的防御措施如下。(1)食管黏膜的充血反应：以输送碳酸氢盐进行缓冲，并去除氢离子、乳酸和二氧化碳。(2)食道的上皮修复过程：将相邻的细胞迁移至受损区域。由于食道黏膜与胃黏膜的连续性，早期研究认为BE可能是由胃细胞迁移至食管黏膜以替代因反流而受损的鳞状上皮[4]。此外，抗反流机制的破坏有可能导致胃十二指肠食道反流，其主要有害成分包括酸、胃蛋白酶和胆汁。酸通过扰乱局部的酸碱平衡，直接损伤上皮细胞，还可通过激活胃蛋白酶导致黏膜屏障受损。在BE的进展中，胃酸和胆汁酸盐可激活食管上皮的Hedgehog信号通路，从而诱导食管鳞状上皮向柱状上皮转化，而被持续激活的Hedgehog信号通路再诱导食管柱状上皮化生为肠上皮[5]。胆汁可通过其亲脂特性直接进入细胞并破坏细胞功能。此外，酸和胆汁还可诱导产生白细胞介素-8(IL-8）和白细胞介素-1β（IL-1β）等，对连接复合蛋白有直接影响，从而改变分子的细胞旁转运，破坏食道上皮屏障。研究表明，IL-1β在小鼠鳞柱交界区（SCJ）复层鳞状上皮中的过度表达导致了BE的产生[6]。此外，上皮细胞中酸和胆汁酸介导的增殖信号通路[如磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）]和炎症通路[如核因子-κB(NF-κB）]的激活也有助于化生[7]。在酸和胆汁暴露时，促增殖和炎症信号通路激活的分子差异可能有利于向BE表型分化，而不是鳞状表型。BE中的各种细胞表型（如维持BE上皮的干细胞、增生的肠腺、柱状和分化的肠细胞）通过激活在肠上皮中表达的信号通路、转录因子和miRNAs而发生，是BE向EAC恶性进展的过程[8,9,10]。作为预测恶性进展的生物标志物，杯状细胞化生（GCM）在初始指标活检中的存在至关重要。因此，美国胃肠病学院（ACG）要求对存在GCM的BE进行病理诊断，但以肠化生作为BE的病理诊断在2002年日本内镜总会上被推翻，认为只要存在柱状上皮化生就可以诊断为BE[11]。我国目前对BE的诊断标准如下：内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮的交界线（齿状线）相对于胃食管结合部上移≥1cm，病理检查证实食管下段正常的复层鳞状上皮被化生的柱状上皮替代，可伴有或不伴有肠上皮化生[12]。对于BE的治疗，多数指南建议对症治疗，如使用质子泵抑制剂抗反流，或使用促胃肠动力药促进胃排空，对于内镜下黏膜剥离术、隧道法内镜下黏膜剥离术等治疗也有分述，但临床手术治疗病例报道较少，随访时间不够，其效果还有待进一步研究[13]。
2 中医对益气养阴法的认识
2.1 气阴亏虚与BE的关系
脾为元气之本，脾气生发则元气充沛，生机旺盛。李杲在《脾胃论》中指出：“真气，又名元气，乃先身生之精气也，非胃气不能滋之。”又提到“脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也”。其主张的益气之法，正是由于益气可以强中。气的不断变化与五脏六腑的关系极为密切，其中又以脾胃最为重要。脾主运化，关键在于运，脾气应该不断运行以维持气机调畅。BE患者气阴亏虚，脾失健运，致五脏气机失调，形成气虚、气滞、痰热、瘀血等病理因素。若要气运行正常，除健脾升清外，还需要通降胃腑。若胃腑不通，则影响脾的升清，气血运行不畅而导致胃气不降，气机郁滞中焦，产生气滞、痰热、瘀血等病理因素，这些病理因素又阻碍脾胃的正常运行。饮食不节、劳倦内伤、情志失调首先伤脾胃，脾主运化，胃主收纳，饮食不节则脾胃受损，中焦运化不及，导致胃失和降，出现心下痞满、嗳气、反酸等症状；劳倦伤脾，脾病不能为胃行津液，胃失濡润，脾胃失调则气机升降失调，浊气上逆，引起嗳气、反酸等；七情伤肝，肝气横逆犯胃，胃气上逆亦会出现嗳气、反酸、痞满等症状[14]。研究发现，精神心理因素对BE影响也较大[15]。脾在志为思，思虑太过，脾胃气机郁结，升降失常，脾胃运化气血失常累及他脏，出现焦虑不安。脾藏营，营舍意，脾的消化吸收与情志、记忆、思维有密切的关系，脾气的盛衰直接影响意的正常[16]。胃主和降，胃气不降，中焦气机郁滞，腑气不通，化生肠热，胃肠相连，而生胃中郁热，日久耗伤阴津。
2.2 益气养阴法与BE的关系
所谓益气，乃益脾脏升发之气，养阴则为养胃腑之阴。益脾之气、养胃之阴方可使中州健运，水谷精微输送至四肢百骸，则筋肉充实，身强体健。胃为阳明燥土，BE患者应避免过多食用辛辣助热之品，以免耗伤胃阴。胃阴不足可由久病伤阴、素体阴虚、年老阴虚及五志过极化火伤阴所致。刘完素认为：“五脏六腑，四肢百骸，受气皆在于脾胃土湿润而已。”朱丹溪认为：“宜滋养阴血……津液乃能入胃，则肠润通矣。”患者病情进入中晚期，或在疾病的发展过程中使用手术、放疗、化疗等方法治疗，正气受损，气血不足，使用益气养阴法既能健脾益气，提高机体免疫力，又能滋养胃阴，通降胃浊。故在BE的治疗中，常用人参、黄芪等益脾气，石斛、玉竹等养胃阴。研究显示，益气养阴法可明显改善气阴两虚型慢性萎缩性胃炎患者嗳气、反酸、胸骨后疼痛等症状[17]。此外，长期有胃食管反流病史的患者出现吞咽时疼痛、咽下困难且身体日渐消瘦，应高度警惕是否为BE诱发的EAC。车慧等[18]通过挖掘近10年胃食管反流病的用药规律发现，临床用人参、黄芪、白术等健脾药可显著改善患者的反流症状。研究表明，联合健脾益气药物对改善嗳气、反酸症状比单用西药效果更加显著[19]。脾主四肢肌肉，健脾气以养肌肉，使食管下括约肌不松弛[20]，起到更好的防护作用。研究显示，健脾中药可调节患者焦虑、紧张情绪，改善反流症状[21,22,23]。脾气还可充实卫气，提高机体正气抵御邪气的能力。张博[24]研究表明脾虚型大鼠免疫功能下降，实验组大鼠在应用四君子汤后免疫力得到明显提升。杨锦涛等[25]认为白术多糖可通过调节免疫器官、免疫细胞、免疫分子，共同发挥对机体的免疫调节作用。研究显示，中医健脾法可通过调节相关胃肠激素和炎症因子水平，进而缓解反酸等症状[26]。脾宜升，胃宜降，滋养胃阴，可使津液恢复，胃通降功能恢复正常，胃气不上逆，从而改善反流症状。在健脾的基础上，再加滋养胃阴的药物，一升一降调节气机，可使胃气和降，减轻反流症状[27,28]。在药理研究方面，匡唐洪等[29]研究表明，用太子参、石斛、沙参、玉竹等益气养阴中药组成的益气养阴汤治疗气阴两虚型肺癌恶病质患者，可抑制炎性反应，改善恶病质状态。单味养阴药对于抑制炎性反应也有一定的作用，如石斛。研究发现，石斛酚对炎症细胞因子具有明显的抑制作用，可促进抗炎因子分泌[30,31]。
3 小结
患者出现咽下困难主要由于其发生炎症使食管壁逐渐纤维化，最终形成瘢痕，导致食管管腔狭窄，而益气养阴法治疗BE具有一定的可行性，在临床上除疏肝解郁、理气化痰、活血化瘀等方法外，还可酌情添加补脾气、养胃阴的药物，但益气养阴法治疗BE还存在远期预后未知等不足，且在延缓甚至改善食管上皮肠化方面还缺乏分子生物学实验研究，还需进一步研究。
来源：中国民间疗法 作者：曹凤珍 廖垚 赵艺芳 时倩琳 李佑生
暨南大学 广东省深圳市人民医院/暨南大学第二临床医学院/南方科技大学第一附属医院
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