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干燥综合征 ( sjogren's syndrome，SS) 是一种 主要累及外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫 病，以涎腺和泪腺的症状为主，呼吸系统、消化系 统、皮肤、阴道等外分泌腺亦有相应表现，还可出 现腺体外病变 ［1 ］ 。流行病学研究发现，该病女性 患者占 95. 3%，发病高峰期为 40 ～59 岁 ［2 ］ 。有研 究显示，性激素比例失调是干燥综合征的重要病因 之一，进而导致腺体免疫反应发生 ［3 ］ 。低水平的 性激素与干燥综合征临床表现相关，其中口干症与 雄激素水平低下有关，眼干症与雌激素水平低下有 关 ［4 ］ 。在前期研究基础之上，本研究针对中老年 女性这一主要受累人群，观察临床经验方补肾润燥 方对其泪腺、唾液腺功能的影响和对性激素的干预 作用，为临床治疗提供思路。 1 临床资料 1. 1 诊断标准 西医诊断标准依据 2002 年修订的干燥综合征 国际诊断 ( 分类) 标准 ［5 ］ 。 中医辨证标准参照 《上海市中医病证诊疗常 规》中干燥病肝肾阴虚证相关条目 ［6 ］ 。主症: 1) 目干涩、少泪或无泪; 2) 眼内异物感，或灼或痒 或痛; 3) 时有目红赤。次症: 1) 眼珠频繁眨动; 2) 头晕耳鸣; 3) 腰背酸痛; 4) 关节隐痛。舌 脉: 舌质红，少苔，脉沉细涩或数。符合以上主症 2 条并具备次症 2 条以上，参照舌脉即可辨证为肝 肾阴虚证。 1. 2 纳入标准 1) 符合上述干燥综合征西医诊断和中医辨证 标准的女性患者; 2) 年龄 40 ～80 岁; 3) 签署知 情同意书。 1. 3 排除标准 1) 合并恶性肿瘤患者; 2) 肝病活动期或肝 功能异常 ( 丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转 移酶、总胆红素为正常值上限 1. 54 倍以上) ; 3) 肾功能损害 ［ 血肌酐≥133mmol/L ( 1. 5mg/dl) ］ ; 4) 合并有严重心肺疾病及未控制的严重高血压、 代谢性疾病; 5) 合并精神疾病者; 6) 对本试验 药物过敏; 7) 有酗酒史、药物或其他物品滥用 史; 8) 入选前 3 个月内使用过免疫抑制剂、糖皮 质激素、生物制剂、腺体分泌激动剂者。 1. 4 脱落标准 1) 未按规定治疗，无法判断疗效; 2) 资料 不全影响疗效或安全性判断; 3) 治疗过程中发生 意外事件而不能坚持治疗; 4) 不配合治疗者。 1. 5 一般资料 56 例研究病例均来自 2014 年 12 月至 2016 年 5 月上海中医药大学附属曙光医院风湿科门诊以及 住院患者，采用 Excel 2010 软件生成随机数字表， 并以密封信封进行分配隐藏，将患者分为治疗组和 对照组各 28 例。治疗组年龄 43 ～77 岁，平均年龄 为 ( 59. 1 ± 9. 3) 岁; 病程 1 ～ 30 年，平均病程 ( 6. 7 ±7. 1) 年。对照组年龄 42 ～ 80 岁，平均年 龄 ( 64. 2 ±9. 7) 年; 病程 0. 5 ～ 14 年，平均病程 ( 5. 2 ±3. 9) 年。两组患者一般资料比较差异无统 计学意义 ( P ＞0. 05) ，具有可比性。 2 方法 2. 1 治疗方法 对照组服用硫酸羟氯喹片 ( 上海中西药业有 限公司生产，批号 140905，100mg/片) ，每日 2 次，每次 100mg，连续服用 12 周。 治疗组服用补肾润燥方，处方: 醋龟甲 30g， 石斛 30g，北沙参 15g，玉竹 9g，麦冬 12g，仙茅 15g，淫羊藿 15g，白芍 12g，山萸肉 9g，凌霄花 9g，蛇莓 30g，紫菀 9g，甘草 5g。由我院中药房 统一条件下高温煎取，每剂浓缩至 400ml，每日口 服 2 次，每次 200ml，连续治疗 12 周。 2. 2 观察指标和方法 治疗前后采用欧洲风湿病联盟干燥综合征患者 主观症状评分 ( ESSPＲI) ［7 ］ 和欧洲风湿病联盟干燥 综合 征 疾 病 活 动 指 数 ( ESSDAI) ［8 ］ 进 行 评 价。 ESSPＲI包含干燥症状、肢体疼痛、疲劳 3 个主要 症状评分，每项分值范围 0 ～10 分，计算上述 3 项 评分均值为最终评分; ESSDAI 涵盖 12 个领域 44 个条目，包括全身情况、淋巴结病变、腺体、皮 肤、关节、肺、肾、肌肉、外周神经系统、中枢神 经系统、血液系统、生化，各条目相加得到最终 评分。 基础泪液分泌试验 ［9 ］ ( Schirmer's 试验) : 采 用 5mm × 50mm 泪液检测滤纸条 ( 天津晶明新技 术开发有限公司，批号: 20151001) ，折出 5mm 置于下穹窿结膜囊内外 1/3 处，其余部分突出眼 外，5min 后测量湿润的长度， ＜5mm 可诊断为强 阳性，6 ～10mm 为阳性， ＞10mm 为正常; 唾液流率 ［8 ］ : 于上午 8: 30 ～11: 30 进行，在 停止进食、饮水和吸烟后 1h，受试者用清水漱口 后收集。采集时患者采取坐位，头前倾底位，勿吞 咽说话，让唾液在无刺激状态下自然分泌，吐至无 菌试管，收集 15 分钟非刺激性全唾液。 治疗前后取前臂静脉血，分离血清，检测雌二 醇( E 2 ) 、睾酮( T) 、脱氢表雄酮硫酸酯( DHEA- S) 、 血沉、C 反应蛋白 ( CＲP) 、球蛋白、IgG 水平。 治疗期间记录患者出现的不良事件，治疗前后 检测血常规、尿常规、便常规及肝功能、肾功能进 行安全性观察。 2. 3 疗效判定标准 鉴于本研究以评价干燥综合征患者外分泌腺功 能为核心内容，因此参照既往干燥综合征相关研 究 ［9 －10 ］ 中的疗效判定方法，选取 ESSPＲI 评分、双 眼 Schirmer's 试验、唾液流率为主要指标。主要指 标中每个单项改善超过基线 50% 认为是单项改善; 3 项主要指标全部改善定义为显效，3 项中 2 项改 善定义为有效，3 项中不足 2 项改善定义为无效。 2. 4 统计学方法 采用 SPSS 19. 0 统计软件进行分析，正态分布 计量资料用 ( 珋 x ± s) 表示，采用两独立样本的 t 检 验，非正态分布的资料用中位数 ( 四分位数) ［ M ( P 25 ～ P 75 ) ］ 表示，采用 Mann- Whitney U 检验，配 对资料选择 Wilcoxon 符号秩和检验，等级资料采用 秩和检验。以 P ＜0. 05 为差异有统计学意义。 3 结果 治疗组脱落 3 例，完成观察 25 例。对照组脱 落 9 例，完成观察 19 例。 3. 1 两组患者临床疗效比较 表 1 示，治疗组总有效率 76. 0%，对照组总 有效率 21. 0%，治疗组疗效明显优于对照组，两 组比较差异有统计学意义 ( Z = － 3. 663，P ＜ 0. 01) 。 3. 2 两 组 患 者 治 疗 前 后 ESSPＲI、 ESSDAI、 Schirmer's 试验及唾液流率比较 表 2 示，与本组治疗前比较，治疗组治疗后 ESSPＲI、Schirmer's 试验 ( 左眼及右眼) 、唾液流 率均有改善，差异有统计学意义 ( Z 值分别为 －4. 376、 －3. 548、 － 3. 346、 － 3. 425，P 值均 ＜ 0. 01，ESSDAI 差异无统计学意义 ( P ＞0. 05) ; 对 照组治疗前后 ESSPＲI 差异有统计学意义 ( Z = －3. 833，P ＜0. 01) ，ESSDAI、Schirmer's 试验、唾 液流率差异均无统计学意义 ( P ＞0. 05) 。与对照组 治疗后比较，治疗组治疗后 ESSPＲI、Schirmer's 试 验 ( 左眼及右眼) 、唾液流率均有改善，差异有统 计学意义 ( Z 值分别为 －2. 524、 －2. 534、 －3. 097、 －2. 319，P 值均 ＜ 0. 05) ，而ESSDAI 差异无统计 学意义 ( P ＞0. 05) 。 3. 3 两组患者治疗前后血沉、CＲP、球蛋白、IgG 水平比较 表 3 示，与治疗前比较，两组治疗后血沉、 CＲP、球蛋白、IgG 水平差异均无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) 。治疗后两组间比较，血沉、CＲP、球蛋白、 IgG 水平差异均无统计学意义 ( P ＞0. 05) 。 3. 4 两组患者治疗前后性激素水平比较 表 4 示，与本组治疗前比较，治疗组治疗后 T、DHEA- S 水 平 提 高 ( Z 值 分 别 为 － 1. 973、 －1. 978，P 值分别为 0. 049、0. 048) ，E 2 水平差 异无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) ; 对照组治疗后 E 2 、 T、DHEA- S 水 平 差 异 均 无 统 计 学 意 义 ( P ＞ 0. 05) 。治疗后两组间比较，治疗组 T、DHEA- S 水平较对照组明显提高 ( Z 值分别为 － 2. 416、 －2. 310，P 值分别为 0. 016、0. 021) ，但 E 2 水平 差异无统计学意义 ( P ＞0. 05) 。 3. 5 安全性分析 治疗组有 2 例患者出现大便次数增多，对照组 无不良反应发生，治疗前后两组患者血常规、尿常 规、肝功能、肾功能均未出现异常。 4 讨论 干燥综合征古代典籍尚无对应病名，当代医家 路志正首次将本病命名为 “燥痹” ，提出外燥 ( 六 淫、疫情、饮食) 与内燥 ( 气虚阴虚、阴虚血虚、 瘀血痰浊湿热) 导致本病气阴两虚，阴阳不能互 化，机体失于濡养而致口眼干燥，甚至并发脏器损 表 2 两组干燥综合征肝肾阴虚证中老年女性患者治疗前后 ESSPＲI、ESSDAI、Schirmer's 试验及唾液流率比较［ M( P 25 ～ P 75 ) ］ 害 ［11 ］ 。针对本病主要发病人群为中老年女性我们 发现，肝肾亏虚为其发病基础，燥毒、瘀血皆为其 标。分析这一时期患者中医病因病机有以下特点: 其一，天癸竭、肾水亏的生理特点决定了肝肾不足 是发病基础 。 《黄帝内经》云 : “七七，任脉虚， 太冲脉衰少，天癸竭……” ， “肝在液为泪，肾在 液为唾” ，肝肾两亏，泪液、唾液失于濡养则见口 干、眼干，甚则经久难愈。其二，阴阳互损、气化 无力为常见病机 。 《黄帝内经》云 : “无阴则阳无 以生，无阳则阴无以化” ，肾阳不足，温煦无力， 上不能推动，下不能固摄，津液不能上承亦可有口 干之症。其三，燥而生火，瘀血内阻，水道不畅是 重要病机 。《存存斋医话稿》曰 : “盖肾属水，水 亏则燥，水燥则无以养肝，木无水养，则燥而生 火” ，说明水亏而化燥，燥甚则热成，久致瘀血阻 络，水道受阻。因此，中老年女性干燥综合征当从 补肾润燥论治。前期研究显示，润燥解毒方对干燥 综合征外分泌腺功能有一定改善作用 ［12 ］ ，本研究 针对中老年女性，考虑其生理特殊性，进行加减后 创设补肾润燥方，旨在阳中求阴，强调辛润肾 燥 ［13 ］ 。方中以龟甲、石斛为君，立意滋毓肝肾， 其中龟甲性咸寒 ， 《药品化义》称之为 “纯阴” “浊中之浊品 ” ，《本草经疏》谓其 “通心入肾以滋 阴” ，兼用石斛 “补五脏虚劳赢弱，强阴” ，二者 大补肝肾精气; 取仙茅、淫羊藿、白芍、山萸肉为 臣，阴阳双补、肝肾同治，温阳而不燥热，养阴而 不滋腻; 北沙参、麦冬、玉竹益养肺胃之津液，凌 霄花、蛇莓清热活血化瘀，紫菀辛散祛痰以使水道 通畅，共为佐使。 外分泌腺功能受损，不仅是干燥综合征的重要 临床特征，也是造成干燥综合征患者生活质量下 降，出现抑郁、焦虑等不良情绪的重要原因。本研 究中治疗组在改善唾液腺、泪腺分泌以及患者主观 症状评分中疗效优于对照组，为提高患者生存质量 提供了可行的方法。 干燥综合征患者外分泌腺功能受损和其病理变 化密切相关，最早受累的为腺管上皮细胞、腺上皮 细胞，尔后淋巴细胞归巢，并随之产生一系列免疫 炎症因子及自身抗体 ［14 ］ 。已有研究显示，性激素 水平下降和比例失调是干燥综合征早期病变的重要 病因 ［15 ］ 。中老年女性卵巢功能衰退，体内性激素 水平大部分依赖于肾上腺皮质功能，肾上腺皮质释 放的脱氢表雄酮 ( DHEA) 及其 DHEA- S 在外周组 织中 经 一 系 列 酶 的 作 用 转 化 为 T、二 氢 睾 酮 ( DHT) ，后两者又可以作为雌激素前体在局部组 织中形成雌激素。既往研究显示，干燥综合征患者 的血清以及唾液、泪液中的 DHEA、DHT、E 2 、T 水平都明显下降，且在唾液腺腺泡细胞中 DHEA 不能顺利转化为 DHT ［16 ］ ，而 DHEA 替代治疗并不 能改善唾液腺局部 DHT 转化以及干燥综合征患者 唾液腺分泌功能 ［17 ］ ，提示外分泌腺内雄激素转化 失败可能是造成干燥综合征外分泌腺功能受损的重 要因素。本研究结果发现，经补肾润燥方治疗后， 患者性激素水平有所提高，其中血清 T 和 DHEA- S 提升明显优于硫酸羟氯喹片，提示补肾润燥方对于 唾液流率的改善可能与此相关，因此推测补肾润燥 方可能通过调节性激素水平尤其是雄激素水平来改 善干燥综合征的腺体损伤、减少炎症因子的释放， 进而改善外分泌腺功能。 综上所述，补肾润燥方在改善干燥综合征患者 主观症状评分、唾液流率、泪液分泌功能上具有较 好疗效，同时能够有效改善患者 T、DHEA- S 水平， 但在 ESSDAI 评分以及血沉、免疫球蛋白的改善上 并不明显，与外分泌腺功能改善不平行。鉴于本研 究样本量小，未能做到双盲对照，并且欠缺长程观 察，尚存在一定局限性，还需要进一步的研究总结。 中医杂志 作者：郑玥琪 杨光辉 何奕坤 潘新 胥晓芳 吴辉辉 陈萌 张凯 沈佳莹 |
