痴呆的早期诊断与治疗

董会卿

　　一、痴呆的定义

　　由于某种原因引起大脑已获得的高级功能的全面衰退，意识的觉醒状态正常，主要表现在意识内容（记忆、智力、思维、判断、精神、行为等功能）的异常，并导致患者职业、社交及日常生活能力的障碍。它是一组临床综合征，而非一种独立的疾病单元。

　　二、痴呆的诊断标准

　　APA的DSM-IV（1994）标准：

　　1、客观证据表明确有短期或长期记忆损害。短期记忆损害表现为5分钟后不能回忆三件物品名称，长期记忆损害表现为不能回忆本人的既往经历或一些常识。

　　2、有以下一种或一种以上认知功能障碍

　　抽象思维损害

　　判断力损害

　　其它皮质功能的障碍，如失语、失用、失认、结构性困难等

　　人格改变

　　3、上述两类认知功能损害明显干扰社交、职业活动或人际关系

　　4、不只是发生在谵妄的病程

　　5、具备下列两条中的一条：

　　从病史、体检或实验室检查可找到证据，表明存在某种或某些特定的器质性因素与当前障碍有病因关系。

　　如无上述证据，而症状又不能用任何非器质性精神障碍来解释，据此可推断存在器质性病因。

　　三、痴呆的神经心理检查

　　痴呆的诊断量表

　　1、MMSE：共30项，包括定向、长时和短时记忆、注意、计算和操作。

　　2、长谷川痴呆量表（Hastgawa dementia scale，HDS）：包括定向、记忆、常识、计算、物品命名回忆

　　3、Blessed痴呆量表又称常识记忆注意量表

　　4、痴呆扩充量表（ESD）：包括了学习能力、注意、记忆、计算、抽象、理解、结构、语言流畅性、失用、失认。

　　5、ADAS（Alzheimer's disease assessment scale）共分两部分，认知功能检查（ADAS-cog）：包括词语回忆、物品及手指命名、指令、结构性运用、观念性运用、定向力、言语能力、语言理解、找词困难、记忆再现；非认知功能（ADAS-noncog）：情感、激惹、幻觉、妄想、震颤、注意力、植物神经功能（食欲、运动量、猝倒）。

　　6、临床记忆量表（CMS）：包括了指向记忆、联想学习、图象自由回忆、无意图形再识、人像特点记忆。

　　7、韦氏记忆量表（WMS）：包括常识记忆、定向、注意力、逻辑记忆、数字广度、视觉记忆、成对联想学习。

　　痴呆程度分级量表

　　1、日常生活量表（ADL）包括躯体自理量表（PSMS）及工具性日常生活能力量表（IADL）。

　　2、临床痴呆量表（CDR）包括记忆力、定向力、解决问题能力、社会事物、家庭生活、业余爱好、个人照顾。共分5级：0 健康；0.5 可疑痴呆；1 轻度痴呆；2　中度痴呆；3　重度痴呆。

　　3、全面衰退量表（GDS）分7个级别。

　　痴呆鉴别诊断量表

　　1、Hamilton抑郁量表

　　包括17种症状，按5级4分法；主要与抑郁症相鉴别

　　2、Hachinski缺血量表

　　用于AD与VaD的鉴别，包括13项，<4分为AD， >7分为VaD。Rose改良法包括了CT检查，共9项。

　　四、痴呆的辅助检查

　　1、CT　 肉眼观察、线性或面积测定、体积测定、组织密度测定

　　2、MRI　 局部脑区（内嗅、海马等）线性、面积、体积测定，皮质下损害，T1、T2弛豫时间的测定，功能磁共振定量检查

　　3、SPECT　局部脑血流检查

　　4、PET　 脑血流检查、生化代谢的定量检查，敏感性高、特异性差，价格昂贵

　　5、脑电图和脑地形图　 个体差异较大，事件相关电位

　　6、分子生物学检查　ApoE等位基因测定，tau蛋白测定， PS-1、PS-2 测定阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病

　　阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统一种常见的退行性疾病，临床上以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征。由于人口的老龄化，其发病率明显增加。

　　一、病因学和发病机理

　　基因学说　目前已经发现了4种与AD有关的基因，可解释约50%AD患者的病因。APP基因与早发性家族AD（FAD）有关，已确认APP基因位于第21号染色体的长臂上，APP基因突变使第717位密码子改变，其所编码的Val被Ile、Gly或Phe所代替，减弱APP和膜的结合，致其异常分解为A？而发生沉淀。载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发FAD及散发AD（SAD）有关，1990年Duke大学遗传流行病学家发现AD与19号染色体遗传标志连锁，其后发现ApoE基因定位于19q13.2，ApoE在中枢神经系统由星形细胞、巨噬细胞或小胶质细胞合成，在周围神经系统由胶质细胞和雪旺氏细胞合成，实验发现ApoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力，ApoE的类型取决于其3个等位基因e2、e3、e4的存在与否，这3个等位基因分别编码ApoE2、ApoE3和ApoE4蛋白，因此，ApoE的表型有6种类型，含有等位基因e4的个体海马体积明显减少，且e4频率与迟发FAD和SAD的发生显著相关。早老素-1（PS-1）基因与AD的发生有关，1992年Schellenberg等进行基因连锁研究时发现，早发性FAD的一个相关基因位于第14号染色体上，并定位于14q24.3，后来人们将其命名为PS-1基因，在中枢神经系统PS-1蛋白主要集中在海马、皮层和下脚内，对于神经原的发生和存活是必需的。早老素-2（PS-2）基因与AD的发生有关，1995年St George和Sherrington等学者分别发现了位于第1号染色体1q31～34上的另一个与AD相关的基因PS-2，变异的PS-2基因可引起细胞凋亡。

　　tau蛋白异常修饰　 微管相关蛋白tau是一种含磷蛋白，tau蛋白的含磷量为2～3mol/mol tau，而AD患者的tau蛋白被异常磷酸化，而磷含量升高至5～9mol/mol tau，tau蛋白的功能是促进微管组装和维持微管的稳定性，异常修饰的tau蛋白失去上述生物学功能，并自身聚合成双螺旋丝（PHF）和神经原纤维缠结（NFT），导致神经原微管破坏、胞体－轴突营养物质运输及信息传递障碍，神经原退化死亡。

　　胆碱能学说　AD患者脑脊液和脑组织中乙酰胆碱合成酶既胆碱乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性及乙酰胆碱合成、释放提取等多种胆碱能系统的功能均有缺陷，形态学也证实在胆碱能神经原集中的部位有严重的缺失及变性。

　　此外还有铝中毒学说、钙代谢紊乱学说、自由基损伤学说及代谢紊乱学说等。

　　二、神经病理学改变

　　AD患者的神经组织病理学改变的特点是复合性的，除了两个特征性的病变即老年斑（senile plaques，SP）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），还伴有颗粒空泡变性 （granulovacuolar degeneration，GD）、平野小体（hirano body，HB）、神经原减少、神经原轴索和突触的异常、星形细胞和小胶质细胞的反应性增生及脑血管的改变。

　　三、临床表现

　　1．AD患者的认知功能障碍

　　认知功能障碍是AD病的核心症状，是诊断本病的必要条件之一。本病的认知功能障碍的中心症状是记忆障碍。在初期近事遗忘首先出现，远期记忆能力也有所下降。根据生理老化程度不同记忆障碍程度有所不同。再认能力的丧失也是主要症状。

　　失语：言语机能发生障碍，人名和物名呼出困难。

　　失用：尽管不存在运动障碍，但习惯性动作如分别时手的挥动、调理动 作、穿衣、绘画等均不能很好完成。

　　失认：虽然无感觉障碍，但可出现各种触觉、听觉、视觉和体像失认症。

　　高级皮层功能障碍：工作能力下降，稍微复杂便不能完成。较早出现抽象思维、概括、综合分析、判断、计算等能力减退。认知障碍程度不同对社会和职业活动的阻碍也不同。本症状起病缓慢，呈进行性发展。

　　2．AD患者的认知功能障碍所伴随的精神症状

　　认知功能障碍出现的同时，可伴有多种精神症状，也称为痴呆的周边症状。

　　定向力障碍：关于时间、地点及人物的定向力障碍。例如：今天是几号？这里是什么地方？那个人是谁？对顺序、时间的定向障碍出现较早，其后出现地点、人物的定向障碍。

　　徘徊与多动：外出无目的的游荡，迷路不归。除徘徊外出现反复无常的动作，有时将钱包打开又合上，将衣服穿上又脱下，将衣橱打开又关闭，提出让人难以接受的要求和疑问。

　　妄想：将现实存在的事物，通过主观想象错误地感知为与原事物完全不同的一种形象，并坚信不疑，无法说服，也不能以亲身体验和经历加以纠正，出现'有人偷了他的东西、这根本不是他的家、配偶不是自己的、被遗弃、不道德、猜疑心'等妄想。

　　幻觉：出现幻视、幻嗅、幻听等。

　　昼夜节律障碍：表现为睡眠倒错，白天嗜睡，夜间兴奋不眠，到处乱走，从而引起夜间谵妄或无故叫醒家人，吵闹不安。

　　谵妄：出现一过性脑机能急剧下降，可伴有轻度意识障碍。此表现多在肝、肾、心、肺等疾患以及糖尿病、高血压病、脑血管病、感染、酒精中毒等疾病急剧恶化时。亦有脱水状态及各种药物服用过程中的副作用所致的精神障碍。谵妄时对外界各种刺激都不敏感，注意力涣散，思维不连贯，理解困难、伴有反应行动迟缓，固执己见，反复提问相同问题。夜间去工作地点漫游，定向力障碍，出现幻觉，不明原因的紧张、恐惧情绪和兴奋不安，行为冲动，不协调性精神运动性兴奋。

　　3．AD患者的情感障碍

　　抑郁：多在本病的早期出现。病人感到心情沉重、生活没意思、言语动作减少等。

　　自发性减低：无欲状态。男性患者早期出现性欲减退，女性患者表现为性感缺失，多伴有无语。

　　欣快：对周围事物漠不关心，无兴趣，但自我有幸福愉快的内心体验。多在本病的中期出现，约半数病人有此表现。

　　情感失衡：与血管性痴呆比较，哭笑异常少见，但悲观流泪症状多见。情感爆发、易怒等常见，其次为攻击性情绪的出现。

　　攻击性：多在初期或中期出现，这也是家庭护理的难点之一。易激惹，无故打骂威胁人。

　　不安：对未来的事情诉说不安。严重不安时可出现恐怖感。对此应实施保护措施。

　　焦燥：坐卧不安、惶惶不可终日、绝望。

　　4．AD患者的核心症状

　　言语障碍：AD患者初期语言障碍程度轻，但健忘性失语、无意义语言明显。中期对言语不能理解，错语很多，语言流畅性障碍，不能准确交谈。看起来在积极谈话，但交谈内容支离破碎，尽管与之交谈的人不愿继续下去，但此时患者很快乐，谈笑风声，不知要持续多长时间。末期时语言无目的，错语连篇，持续语言、模仿言语、刻板言语、重复言语均出现，另外有构音障碍，最后处于缄默、无语状态，并出现失写、失读。

　　运用障碍：多在本病中期出现。有构成失用、穿着失用、观念运动性失用、运动失用（如摔倒　多在疾病的初、中期出现）。所以调理、做饭、洗衣、扫除、入浴、洗脸、穿脱衣服等日常生活行为缺陷。穿着失用在本病中经常见到，考虑与右半球顶叶病变有关。末期时四肢挛缩明显，屈曲姿式睡眠，最后多伴有失外套综合征。

　　认识障碍：中期多出现嗅觉失认、视觉失认、视空间失认、相貌失认等。初期出现嗅觉失认，所以有嗅不出空气中异臭味为初发症状的病例就诊。不认识镜中自己像，和镜中自己像打招呼、谈话叫镜现象，有时把东西给镜中人，或围绕自己镜像做探索动作。

　　视觉失认，过多口部行为倾向，对所有视觉刺激均作出反应，情绪行为变化、情欲改变、饮食习惯改变等所谓的Kluver-Bucy综合征的出现。在本病中此种综合征出现的频率较高，认为双侧颞前叶病灶所致。

　　人格障碍：人格改变常被家人发现而加以重视。病人变得孤僻、自私、行为与身份素质和修养不符。如与孙子争吃东西，把烟灰抖在别人头发里，把印章盖在别人脸上，在门前大小便，不知羞耻。常收集破烂，并包裹数层加以收藏。易激惹，有时欣快，无故打骂人。随痴呆加重，情感变得冷漠，对外界事物不关心，无兴趣，并出现焦虑、忧郁情绪。

　　计算障碍：100-7的数字计算障碍多出现在初、中期。

　　癫痫、肌阵挛：多在中、晚期出现。

　　临床分期

　　第1期即初期，记忆力减退、定向力障碍（包括时间、空间、人物）、计算力减退、自发性低下、抑郁、有时激怒、言语轻度障碍（出现命名性失语、重复语言等）。职业或社会活动明显障碍，但仍有独立生活能力，能保持自身清洁，判断力尚正常，一般不需要他人的照顾。

　　第2期即中期，近记忆力、远记忆力均有明显障碍，流利性失语、语言理解困难、换语障碍，穿着失用、观念运动性失用、观念性失用，计算力明显减退，徘徊，多动，嗅、视觉失认，视空间失认，相貌失认，镜现象，Kluver-Bucy综合征，冷漠，不关心，无欲，欣快感，癫痫或肌阵挛。独立生活困难，处于一定的监督和被帮助状态。

　　第3期即末期，高度智能下降，缄默少动，四肢挛缩，屈曲体位，卧床不起，失外套综合征。重度痴呆状态，日常生活能力（ADL）出现障碍，不能完整表达意思，必需给予必要的监督，如保持其身体的清洁等。一旦到达此期，其家庭成员的护理很困难，访问看护和必要的保护设施或入院监护非常必要。

　　最近，在第1期之前有设0期即超早期。此期可有不安感、臆想、抑郁、偏执症等症状，但无病理学改变，无脑萎缩，头颅CT、MRI确认无异常。认为给予预防性治疗是有效的。但是仅靠临床表现就能确定本病的诊断是困难的，配合基因诊断、神经心理检查诊断是很有必要的。

　　四、诊断标准

　　目前对本病的诊断标准常用的是美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）的诊断标准。

　　可能标准

　　通过临床及神经心理检查表明有两种或两种以上的认知功能损害

　　记忆和其它认知功能障碍呈进行性发展

　　意识状态无改变

　　40～90岁起病，常在60岁以后

　　排除了系统性疾病或其它器质性脑病所致的记忆或认知障碍

　　支持可能诊断的标准

　　特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）

　　日常生活能力的损害及行为的改变

　　家族中有类似病史

　　实验室结果：腰穿脑压正常，脑电图正常或无特征性改变（如慢波增加）

　　在排除其它导致痴呆的病因后，协助可能诊断的表现

　　出现精神异常（如抑郁、失眠、幻觉、情感异常及性功能异常）

　　在病程中出现神经系统异常（如步态异常、肌张力增高、肌阵挛、癫痫）

　　头颅CT检查正常

　　可疑诊断标准

　　在发病或病程中缺乏足以解释引起痴呆的神经、精神及全身性疾病

　　痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因

　　无明显病因的单项认知功能进行性损害

　　排除可能诊断标准

　　突然及卒中样起病

　　病程早期出现局部的神经系统体征：如偏瘫、感觉障碍、视野缺损等

　　发病或病程早期出现癫痫或步态异常

　　确诊标准

　　临床符合可能诊断标准

　　脑活检或尸解有明确的病理改变

　　为研究方便，可分为以下几种亚型

　　早发型（发病年龄〈60岁）

　　21号染色体联体型

　　合并其它变性病型，如巴金森病等

　　早期的鉴别诊断

　　良性健忘症（Benign senescent forgetfulness，BSF）：目前仍无诊断标准

　　老年记忆减退（Age associated memory impairment，AAMI）：为DSM-IV提出的描述老年人出现的记忆障碍，用AAMI一词，并提出以下诊断标准：年龄在50岁以上者；日常生活中逐渐出现的记忆减退；有主观的记忆障碍并通过客观的记忆量表检查所证实，低于正常青年人一个标准差；其它认知功能正常；MMSE检查结果>24分无痴呆的迹象。

　　抑郁症：患者可有主诉记忆力减退，但认知功能无进行性减退的表现。

　　谵妄状态：见症状学章节。

痴呆的治疗

　　痴呆的治疗应包括病因治疗和对症治疗两部分，AD的病因治疗目前无特效药物。VD的病因治疗积极治疗原发血管病。痴呆的症状性治疗包括增智性、抗抑郁、抗精神性、康复、中医药治疗等。以下就痴呆的治疗进行讨论。

　　一、 与神经递质有关的药物

　　（一）胆碱能药物

　　乙酰胆碱酯酶抑制剂

　　（1） 他克林（tacrine)：化学名为四氢氨基丫啶，商品名为cognex。美国Warner-Labmert公司生产，1993年或美国FDA批准上市。半衰期为3.5小时，口服有效，10mg/片，常用量为　20~80mg/天，最大剂量为160mg/天，起始剂量多为10mg/天，缺点是疗程长，肝脏毒性大，病人不易耐受。

　　（2）安理申（Donepezil）：商品名为（Aricept）由日本卫材公司生产，1996年美国FDA批准上市。5mg/片，常用量为5mg/天，4~6周后可考虑10mg/天治疗。其优点为服药次数少，无肝脏毒性。

　　（3）石杉碱甲（huperzine A，Hup A）：半衰期为247.5分钟，50ug/片，常用量为150~300ug/天。由我国军事医学科学院毒物药物研究所研制、竹林安特制药有限公司生产的石杉碱甲片（商品名为哈伯因）1994年获卫生部批准生产。由中国科学院药物研究所研制、上海医科大学红旗制药厂生产的石杉碱甲片（商品名为双益平）1996年获卫生部批准生产。

　　2、作用于胆碱受体的药物

　　临床上曾试用过的M受体激动剂有槟榔碱（arecoline）、毛果芸香碱（pilocarpin）等，结果并不令人满意。主要是因为它们的作用时间短、生物利用度低、不易透过血脑屏障、对中枢的选择性低。　Xanomeline是M1受体的高选择性激动剂，口服有效，易透过血脑屏障，作用时间适中由美国Lilly和Novo Nordisk公司推出，目前进入II期临床试验。

　　（二）非胆碱能药物

　　司来吉兰（selegiline）：是B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂。据Chinoin公司称，司来吉兰在大多数PD治疗药物市场上有供应；匈牙利、捷克斯洛伐克、波兰等国已批准其用于AD的治疗。

　　二、 脑细胞代谢激活剂

　　（一）吡咯烷酮衍生物

　　1、吡拉西坦（piracetam，又名脑复康）：可激活细胞内腺苷酸激酶活性，提高大脑中三磷酸腺苷对二磷酸腺苷的比例，通过增强神经元及突触体的磷酸二脂酶活性，刺激突触传导。400mg/片，常用量为600mg/kg。

　　2、奥拉西坦（oxiracetam）：作用较脑复康强2~3倍，临床上广泛使用。

　　3、茴拉西坦（aniracetam，又名阿尼西坦，三乐喜）：可刺激中枢神经系统的某些谷氨酸受体，增强长时程记忆（LTP）。100mg/片，常用量为300~600mg/天。

　　4、萘非西坦（nefiracetam）：一种新型的吡咯烷酮衍生物。

　　（二）其它

　　1、茚氯嗪（indeloxazine）：具有脑神经传递和脑能量代谢促进作用，能增强记忆、提高耐缺氧能力，用于各类痴呆症治疗。

　　2、二苯美仑（bifemelane）：原为抗抑郁药；但能促进脑内葡萄糖的利用和代谢，适用于脑血管病的意识低下和情绪障碍等。

　　3、丙戊茶碱（propentofyline）：具有抑制神经原对腺苷的重摄取和抑制磷酸二脂酶的作用。

　　4、沙贝鲁唑（sabeluzole）：原抗癫痫药；后发现有脑神经细胞保护作用。

　　三、 脑血循环促进剂

　　（一）麦角碱类

　　1、海得琴（hydergin，二氢麦角碱，又称喜德镇）：增加脑血流量及脑对氧的利用度。

　　2、尼麦角林（nicergoline，麦角溴烟酯，又称脑通）：增加氧和葡萄糖的利用。

　　（二）其它

　　1、都可喜（duxil）：能提高脑动脉血氧含量，改善大脑微循环状态。

　　2、银杏叶提取物（Ginkgo　biloba）有效成分为黄酮；如天保宁、银可乐、金纳多、达纳康等。

　　3、克拉瑞啶（Clarantin）：增加脑血流量。

　　四、 钙离子拮抗剂

　　（一）尼莫地平：可选择性地扩张脑血管、增加脑血流量、对局部脑缺血有保护作用。主要用于血管性痴呆。亦可用于AD的治疗。

　　（二）盐酸氟桂嗪：主要用于脑血管病的治疗

　　五、神经营养因子（neurotrophic factor，NTF）是有促进和维持神经细胞生长、存活、分化和执行功能的作用的特异性蛋白质。

　　（一）神经生长因子（nerve growth factor，NGF）最具代表性，但不易透过血脑屏障。

　　（二）脑源性神经营养因子（brain-derived neuro- trophic factot，BDNF）：可能是治疗AD的新途径。

　　六、肽类激素

　　（一）精氨酸加压素（arginine vasopression，AVP）：有促进记忆的恢复和增强记忆功能，仅用于动物试验。

　　（二）降钙素基因相关肽（calcitonin gene related protein，CGRP）：提高被动回避模型的学习记忆功能，仅用于动物试验。

　　七、雌激素

　　雌激素替代疗法（estrogen replacement therapy，ERT）：绝经后使用雌激素可能明显延缓AD的发生；目前能否确定常规使用ERT来延缓或预防AD，尚需经前瞻性的临床试验。

　　八、其它药物治疗

　　（一）抗氧化剂　 维生素E

　　（二）非甾体抗炎药 （non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAID）阿斯匹林、消炎痛、布洛芬等。

　　（三）抗b-淀粉样蛋白药　 用于人体的目前正在研制

　　（四）中医药　 复方制剂、单味药及有效成分

　　九、其它治疗方法

　　（一）日光疗法：治疗AD的睡眠及行为障碍，尤其是对睡眠节律障碍者

　　（二）3R智力激发：往事回忆（reminiscence）、实物定位（reality orientation）、再激发（remotivation）

　　（三）足底按摩

　　（四）针灸疗法

　　（五）饮食疗法

　　十、对症治疗

　　（一）抗精神治疗：奋乃静、氟哌啶醇、维思通（risperidone，利培酮）

　　（二）抗抑郁药：路滴美、安拿芬尼、左洛复、百忧解、赛乐特等

　　（三）镇静和催眠药：安定、忆梦返等

好医生

2003.9.26