MCI-老年痴呆研究的新领域

王鲁宁

　　* 何为MCI

　　* MCI与Alzheimer病（AD）

　　* MCI的神经认知改变

　　* MCI的神经影像改变

　　* MCI的神经病理改变

　　* MCI的神经生物学指标及分子生物学研究

　　相当数量的老年人随年龄的增长可出现不伴痴呆的认知损伤。轻度认知损伤（Mild Cognitive Impairment，MCI）是近来较常使用的概念，目前己形成通用的诊断标准，有其相应的神经影像及神经病理改变形式，认知损伤亦有一定特点，最主要的发现是有证据说明MCI可能是AD前期的临床表现，因此MCI研究成为近年老年痴呆研究的新领域。

　　一. 何为MCI

　　MCI是指出现在老龄人群中轻度认知功能损伤(Mild Cognitive Impairment，MCI)， 包括轻度记忆力或认知障碍，但并未发生痴呆的患者，其发病与患者当时神经—精神及内科疾患无关。目前通常采用的诊断标准：（1）排除痴呆和其他可引起脑功能障碍的内科或精神心理状态；（2）有记忆下降主诉；（3）量表评价：总体衰退量表（GDS）=2或3；临床痴呆量表（CDR）=0.5， 记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis痴呆评价表（DRS）至少123分。以往不同文献报告，老年人群中MCI患病率波动于6~18%，甚至可达到5%。

　　二. MCI与Alzheimer病（AD）

　　目前己有文献报告MCI患者发生AD的危险性显著增高，估计MCI患者群中每年有10-15%转化为AD，该数据表明MCI患者的正常老年人发生痴呆的比例高10倍，且2/3AD患者是由MCI转变而来。因此，MCI是AD的高危人群。在认知量表检查方面，MCI病人认知功能损伤与早期AD检查结果十分相似。二者均在语言序列学习及记忆任务方面缺陷，并且二者均可有执行功能异常，比如早期AD病人即可出现视觉推理，连线及空间结构测试异常，而一组MCI患者的空间结构和连线成绩亦较差。与无认知损伤的正常老年人相比，MCI患者更有可能出现大脑海马结构的萎缩，而APOE-4等位基因在MCI患者中出现率介于AD与正常老年人之间。目前认为带有APOE-4等位基因的MCI患者更有可能发展为痴呆。脑脊液检查发现MCI患者Tau蛋白和Aβ淀粉蛋白变化与AD类似。少数MCI尸检病人亦发现其脑内神经病理改变介于正常老龄与AD之间。据此，加强MCI群体的研究对AD的早期诊断早期干预有着重要的意义。

　　三. MCI的心理认知改变

　　心理认知检测方法长期以来用于早期AD的识别。在早期AD患者中突出特点是记忆功能减退。AD患者最早缓慢出现获取新信息能力减退，如对其记忆功能进行临床认知心理评价时可发现AD患者词语和非词语的回忆和再认能力均受损。大量纵向及横断面研究均报告了临床前AD患者中的语言序列学习及记忆任务的缺陷。这些方法包括故事复述，词表学习及语言配对相关任务。在随访进展为AD的纵向研究报告中发现序列记忆缺陷先于视觉记忆减退，而后者又先于全面认知功能检查报告，其像轻度AD患者一样有语言序列记忆受损表现，但在评价其他认知领域中与正常老年对照组相同。由于Petersen等人研究中48%的病人在诊断为MCI后4年中发展为AD，更支持在AD的发展进程中语言记忆是最初受累的认知领域的假说。

　　曾有研究提示，在AD早期即有执行功能异常。肖世富等研究结果显示，MCI患者的空间结构和连线测验成绩较差，表明MCI患者很难完成与执行功能有关的空间结构测验和连线测验，因此，通过对MCI认知功能的研究，可推测听觉词汇学习、词汇流畅性、分类、小标记、视觉推理、连线和空间结构测验可能对AD的早期诊断比较敏感，或者说此类测验反映的认知功能改变具有早期诊断价值。

　　四. MCI的神经影像改变

　　核磁共振（MRI）技术可以清晰的显示脑萎缩，脑室扩大等脑大体结构的变化，特别有报告指出海马结构的实际大小与活体神经影像相关，在活体行神经影像测定是否存在海马结构的萎缩可反映出实际组织学损伤及神经元丢失。

　　Convit等人1995年研究发现伴有轻度认知损伤的非痴呆老年人，脑组织结构的萎缩主要限于海马。De Leon在1997年应用神经影像对130例正常老年人，72例MCI患者的海马结构进行研究，结果发现从MCI至重度AD海马萎缩的发生率分别为76%，84%以及96%，且与年龄无关。研究结果还发现老年人中海马萎缩与延迟回忆成绩有一定相关性。此外，利用结构性神经影像学对MCI患者进行纵向研究也取得有意义的成果，Jack等人曾严格测定80例MCI患者的海马萎缩程度，在群体水平预测MCI转化为AD的可能性，报告显示海马结构越小，AD转化率越高，而且其萎缩评分的预测价值独立于其他因素如神经心理测量评分或APOE-4基因表型。

　　功能神经影像技术的发展在MCI及AD患者中的临床基础研究价值日益受到重视。PET已发现双侧颞顶叶对称性代谢减退对早期AD诊断有参考价值，血流或代谢的改变模式与认知损害的模式相关。在MCI患者中，血流或代谢减低的相关指标，特别是出现两半球不对称性，对APOE-4基因携带者更有意义，予测此后有可能出现痴呆。

　　近年有些作者开始应用脑激活影像研究MCI和AD的记忆过程，Cardebat等观察发现AD病人的记忆评分与右额前区皮质血流增加显著相关，但该区在对照组中并不激活，提示可能存在代偿机制。Small等人应用高分辨5-MRI技术研究了AD及单纯记忆力下降老年人，发现12例MCI中有8例其内嗅区皮质激活体素数量正常，仅下脚区激活数量下降，而其余4例有内嗅区的激素数量下降，与AD改变类似，该发现也证实在MCI患者群中包括一部份疾呆前期的AD病人。

　　五. MCI的神经病理改变

　　AD的神经病理改变为大脑皮层海马等部位广泛出现老年斑，神经原纤维缠结及神经元脱失，但上述改变亦可见于正常老龄脑。近来研究表明，正常老年人和AD患者相比，海马及海马旁区域的神经元缺失部位不同。在非痴呆老龄脑，下脚出现神经元脱失，而海马其它部位很少受累，内嗅区皮质不受累；在AD患者中，海马CA1区，内嗅区皮层的Ⅱ、Ⅳ层，可见严重神经元脱失，即使轻症AD患者，、Ⅳ层神经元亦可丧失50%。Ⅱ层及Ⅳ层神经元对变性损伤十分敏感，Ⅱ层是最早出现神经元纤维缠结，并有神经细胞脱失，在重度痴呆患者Ⅱ层神经细胞总数可减少90%，Ⅳ层减少70%，但无痴呆老年人该区域不受累。在MCI患者中，其内嗅区皮质较对照者内嗅区皮质神经细胞少32%，而Ⅱ层神经细胞丢失可达60%。Meynert核团为重要的胆碱能神经元核团，常常在AD患者中受损，最近研究表明，MCI病人的Meynert核团亦可出现神经元减少，故MCI患者的神经病理改变介于正常老龄与AD之间。

　　六. MCI的神经生物学指标及分子生物学研究

　　寻找有诊断价值的生物学指标一直是AD临床-基础研究的重要目标。近年脑脊液中Tau蛋白及Aβ1-42二项指标受到重视，目前认为AD患者早期即有Tau水平增高，此后保持稳定，与痴呆严重程度无关，可敏感、特异的区分AD与正常老年人。而AD患者早期Aβ1-42水平增高，随疾病进展而下降，故联合测定Tau及Aβ1-42有助于AD的早期诊断。在MCI患者中上述研究报告较少。Hulstaert报告了4例MCI检测结果，均发现脑脊液中Tau增加而Aβ1-42下降，与AD相似。近日Alexander报告了17位MCI患者的Tau及Aβ1-42随访结果，发现11位高Tau患者中9位转为痴呆，6位低Tau患者5位保持稳定；11位低Aβ1-42患者中8位转为疾呆而6位高Aβ1-42患者中4位保持稳定。上述结果表明脑脊液Tau及Aβ1-42二项指标检测在MCI患者进展预测方面有一定帮助，但因样本较小，尚待深入观察。

　　多项研究表明，MCI患者中APOE-4基因携带者进展为AD的危险性增加。Petersen对66例MCI患者进行APOE-4状态的前瞻性随访研究，全部病例完成了一次临床再评价（平均18个月）；36例完成了二次临床再评价（平均36个月）；22例完成了三次再评价（平均54个月）。结果AD的发生率分别为24%，44%和55%，故目前认为APOE-4基因是MCI进展为AD的重要预测因子。

　　目前MCI已逐渐成为正常老龄与早期AD之间的过渡阶段，故对MCI的研究也将成为多渠道实验研究的主题。

好医生

2003.9.26