中药不良反应接二连三，安全隐患直击中药软肋
编者按： 药品使用的不良反应问题已成为用药安全的一大隐患。据统计资料显示：我国不合理用药者约占用药者的11％～26%。我国每年住院的5000多万人次中，与药品不良反应有关的可达250多万人，而死于药品不良反应的每年约有近20万人。
由于医药未分家、以药养医现象的存在，医生动辄“大处方”、给患者用“贵重的药物”，还有一些不负责任的药企故意隐瞒药品的不良反应、对药品不良反应的监管还不够完善和患者缺乏安全用药知识等多种因素，导致药品不良反应时有发生。药品不良反应也成为我国中药出口和药企发展的瓶颈。因此，本报希望通过这一组关于药品不良反应的报道引起社会各界和企业对这一重大问题的思考和重视。
近日，又有消费者就中药的不良反应把某制药企业告上了法庭，因为怀疑产品的主要成分是造成其继发性便秘的“元凶”。据悉， 近年来中药不良反应事件频发，对此，中国工程院院士、中国医学科学院药物研究所的刘耕陶教授告诉中国经济时报记者：“安全和有效是评价药品的关键。由于多方面的原因，我国还缺乏对中药安全性的评价系统，这已经成为影响中药现代化的瓶颈。”
■ 中药不良反应接二连三
今年中药不良反应事件接二连三。先是“马兜铃酸事件”，有消费者由于用了含“马兜铃酸”的龙胆泻肝丸导致肾损害，促使国家药品食品监督管理局加强对龙胆泻肝丸的管理，并投入资金对“马兜铃酸”的毒理作用进一步研究。接着是由于广泛服用“非典八味方”所引起了各地的不良反应，为此，国家药品食品管理局等5部委紧急下令，凡用于防治非典型肺炎的中药汤剂或组合型配方颗粒都应附有使用说明书，以确保药品的质量和使用安全。
近日，又有消费者把中药企业告上了法庭。据悉，该消费者从1998年起开始服用该企业产品。服用初期，即有腹阵痛和经期不良反应。2001年，减少该产品用量后，腹阵痛和经期不良反应减轻，此前从未便秘的她却发生了间断性便秘。今年5月，该消费者停止服用该品，腹痛及经期不良反应开始减轻并不治自愈，但仍然排便不畅。后经医院诊断为继发性便秘、便秘或习惯性便秘。目前，此案正进入司法程序。
接二连三出现地不良反应事件正不断冲击着中药产业，也同时改变着消费者“药食同源、中药无毒”的观念。刘耕陶教授告诉记者，其实在《神农本草经》里就标明了大、中、小毒性，但由于当时的手段不够还不能进一步研究。所以必须首先改变人们长期错误地认为“中药无毒”的观念，并同时解决中药安全性评价的问题。
■ 安全隐患直击中药软肋
一位中药出口的负责人回忆：“早在2001年，美国食品和药物管理局(FDA)宣布终止使用含马兜铃酸的13种中药产品。FDA认为在某些植物和药材中存在的马兜铃酸有肾毒性并是一种强致癌物。这种化学物质可引起严重肾损害，并且一些严重肾损害事件与使用含马兜铃酸的产品有关。除了美国之外，还有其他一些国家也禁止了此类中药进口。当时，对费了九牛二虎之力刚刚打进国外市场的中药企业造成巨大损失。”
“2002年，我国的中药出口下降明显，仅有4.4个亿，比2001年下降了大约30％。下降的因素之一就是中药存在的不良反应。”国家药品监督管理局药品评价中心的孙忠实教授也不无忧虑地告诉记者，“如果不重视中药的不良反应，不尽快实现中药的现代化，恐怕中药在国内的市场都可能萎缩，更不用提进入国际市场了。”
据悉，目前中药的重金属含量、农药残留以及中药的毒性等安全性问题，已经严重地影响了中药走向世界。去年，美国又限制了含有麻黄类中药进口，因为美国一名消费者死亡怀疑和服用麻黄类中药有关。在美国、德国、加拿大等欧美国家，麻黄被经常作为减肥药补充成分大量使用，在市场上销量很大。仅麻黄原料在美国的销售额每年只有几亿美元，而服用麻黄减肥补充药物的人数多达900万，一年的利税高达11亿美元。
出现“麻黄素事件”以后，美国FDA(食品和药物管理局)委托国际AOAC(国际官方分析化学家协会）重新制定麻黄类食品补充剂的新分析方法和新质量标准。继麻黄后，美国将很快对人参、银杏、贯叶连翘、等20余中草药进行重新制订质量标准和分析方法，如果没有达到这些严密的标准，将无法对美国和欧美国家出口销售。
中药安全性除了影响中药出口之外，也严重影响中药在国内的销售。以 “马兜铃酸”为例，目前，生产含“马兜铃酸”的龙胆泻肝丸，所涉及的中药企业就有200多家。“马兜铃酸事件”无疑都会对这些企业产生不小的影响。业内人士呼吁，必须立即建立中药安全评价体系，确保中药“安全”。
■ 急需建立中药安全性评价体系
首先，医药企业正确对待药品不良反应 。“对于药品的不良反应报告，很大程度上应该由企业来做。但，我国的医药企业在这方面的工作做得很少。”孙教授举例说，在美国，药品不良反应报告百分之六十是企业上报的，由医务人员做的这一报告不到百分之七。我国呢？百分之九十九是由医务人员上报药品不良反应的，而只有百分之一的报告由企业自己做出。害怕不良反应的报告影响药品的销路，这是企业不愿及时上报药品不良反应的主要原因。
一位专家也告诉记者，很少有企业愿意投入基础研究，在短期利益驱动下，有的产品甚至连最基本的不良反应和安全用药剂量、疗程都避而不谈。
刘耕陶教授告诉记者，就企业来讲，首先也需要认识到，药品有不良反应，并不等于是不合格药品，任何药物都有可能存在不良反应。制药企业在获得经济利益的同时，也应该对消费者负责。对于药品可能会出现的不良反应，应该在药品说明书中体现出来。孙教授说，在这一点上，这几年来有所进步，但做的工作还远远不够。美国的药品说明书中有三分之二的部分用来讲药品的不良反应，并且把不良反应分为“罕见”、“偶见”、“常见”几大类分别给予说明，给患者提供了明晰的指导。
再者，国家要加强对药品不良反应的监测控制。据悉，2002年，国家药监局收到的药品不良反应报告有一万七千份，是药监局成立以来前10年的四倍。但是，和美国等发达国家相比，我国仍有很大的差距。美国有2亿多人口，2001年收到的药品不良反应报告是二十八万五千六百份，远远高于我国。漏报率高是目前药品不良反应监测中存在的主要问题。这是需要各地药监局、各医院、制药企业共同来努力完成的工作。另外，国家还要加大对中药毒理的基础性研究工作，加强药证管理。
■ 不良反应漏报埋下“定时炸弹” 安全隐患考验药品监管
赛乐特Seroxat是全球医药巨头葛兰素史克生产的最为经典的药物之一，每年带来超过30亿美元的销售额，并帮助数千万的人和抑郁症作战。但近期，因为其不良反应给葛兰素史克带来了麻烦，在国外，葛兰素史克公司遭遇了多起诉讼。
6月10日，英国卫生主管部门(MHRA)宣布，为了安全起见，在英国暂不批准该药用于18岁以下儿童的重性抑郁症患者。6月19日，美国FDA也发表了类似的公告。国家食品药品监督管理局的有关人士告诉中国经济时报记者，葛兰素史克中国公司已经在7月28日向该药生产地的天津食品药品管理局递交了修改说明书的补充申请，国家食品药品监督管理局日前已经受理，正在审理中。同时，国家食品药品监督管理局已要求有关部门和企业加强对该药品不良反应的监测工作。
葛兰素史克中国公司医药总监孔赋斌博士(Dr.Michael Humphries)告诉本报记者：“葛兰素史克会密切关注该药在全世界各地的不良反应，并及时向国家食品药品监督管理局汇报。”业内人士分析，SARS后中国的抑郁症患者增多，而该药可能的不良反应会导致该药在中国的销售。但葛兰素史克中国公司此举避免了未来麻烦，同时也树立了跨国公司负责任的形象。
对比国外公司的做法，国内药企在对不良反应的处理上显得欠缺。记者曾对马兜铃酸的不良反应进行采访，但大部分国内药企都采取了回避和隐瞒的方式。一位跨国药企的人员告诉记者：“其实，这些企业对药品的不良反应认识错误，不良反应与药品如影随形，只有诚信地对待不良反应才是企业应有的态度。如果患者因服用药品而发生不良反应，而该药企没有在药品说明书列入此项不良反应，则患者有权向制药企业提出经济赔偿，这样反而会不利于企业形象和药品的销售。”
■ 不良反应漏报埋下“定时炸弹”
一位药理学家告诉记者，药品不良反应(简称ADR)是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。他认为，目前人类还无法避免药品不良反应。首先，一般药品有多种药理作用，除了人们希望它发挥的治疗作用以外，其他的就成为了不良反应；第二，由于人种、性别、年龄的不同，可以造成对药品的反应不同，而引起不良反应；第三，新药的审批主要是根据动物试验和临床试验，由于新药的使用人群有限，不良反应一时难于发现。
据了解，许多药品的不良反应发生率很低，因而在这种药品推向市场之前，其不良反应很少能被发现。许多不良反应就像“定时炸弹”一样潜伏着，迟早会在某时某地在某人身上“引爆”。
上海市药品不良反应监测中心常务副主任杜文民告诉记者：“为了预防药品不良反应对患者造成危害，加强药品不良反应监测显得十分重要。我国于1998年正式加入WHO国际药品监测合作中心，通过和各参加国的密切联系，汇总全球药品不良反应信息，分析并发出药品不良反应的警告。”但他也不无担忧地对记者说：“目前，我国不良反应监测机构还不完善，漏报现象很严重。”
据上海市药品不良反应监测中心披露的2001年报告显示，在上海的31家三级医院中，竟有19家三级医院未报告一起药品不良反应。有关专家告诉记者，上海还是全国药品不良反应监测做得比较好的地方。在上海估计漏报率也达到了90％，其他地方可想而知。
据了解，药品不良反应主要由药品的生产企业、经营企业和医疗机构来自愿报告。目前，绝大多数是医疗机构的医生来主动汇报。一位在三级医院工作的临床医生告诉记者：“我国缺乏临床药师专门负责药品不良反应，而临床工作的医生一般比较忙，加上怕牵涉上医疗官司，一般也不愿意主动汇报不良反应。”
至于药品的生产企业、经营企业更是不愿意主动汇报药品的不良反应。许多企业根本不愿意把资金花在药品的不良反应的研究上，还纷纷在电视上打出安全有效的招牌。国家(成都)中药安全性评价中心副主任岑小波告诉记者：“许多企业药品的安全数据不知如何得来的，例如马兜铃酸的安全剂量竟然标明为2克。”这让这位研究马兜铃酸的专家感到了迷惑。一位制药企业负责人告诉记者，企业根本不愿意报告药品不良反应，因为这样会影响药品销售。他还向记者透露，他所知道的大部分企业都没有收集、报告不良反应的部门，即使有的话，也是应景之作。
一位国家食品药品管理局的官员告诉记者，虽然我国与国外一样采取了自愿申报的制度，但实际上我国医疗机构和制药企业的申报意识与国外相比相差很大，缺乏对药品不良反应申报主体的奖励和约束机制。而且，我国药品不良反应的监测网络还不够完善，医生们觉得申报起来比较麻烦。
■ 安全隐患考验药品监管
据了解，我国在1989年就组建了国家药品不良反应监测中心；1998年3月正式加入WHO国际药品监测合作中心；1999年11月，国家药品监督管理局和卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法(试行)》，2001年2月又将药品不良反应报告制度等内容纳入到新修改的《药品管理法》之中。
目前，我国已经在31个省市加上1个军队系统建立了药品不良反应的监测中心。有关专家告诉记者，由于国家对监测中心投入有限，加上监测中心还只是一个技术部门，还没有形成对药企申报不良反应的约束力，以及给申报医生的奖励或者给药品不良反应造成伤害的患者进行补偿的能力。其次，目前的监测中心还基本上设立在省级，还必须进一步向下延伸。
据了解，国外的药品不良反应报告多是来自药品生产企业，各企业都设有专门的人员或部门收集不良反应病例，发现药品的问题后，尽可能在出现法律纠纷之前向管理部门报告有关问题，并通过各种方式通知用药单位和个人，因为国外的法律对此要求很严格，一旦药品出现说明书中未记载的不良反应，处罚是相当高的，动辄几百、上千万美元。而在我国，绝大部分的药品不良反应是由医疗机构报告的，并且总体的报告数量很少，漏报现象严重。以美国为例，只有2.5亿人，但一年的不良反应报告便达到28万份，而国内只有1.7万份。
就企业漏报药品不良反应的现象，中国经济时报记者采访了国家食品药品监督管理局安全监管司副司长边振甲。边副司长告诉记者：“今年将完成对1999年颁布的《药品不良反应监测管理办法》(试行)的修订工作。要求企业有常设部门并有专人来负责药品不良反应的搜集、报告。进一步明确生产企业自查、自报药品不良反应的责任。”边副司长还表示，国家食品药品监督管理局还将于9月起，首次向社会公开发布《药品不良反应信息通报》，以保障广大人民群众的用药安全。
边副司长告诉记者：“虽然2002年收到的药品不良反应报告份数已经超过过去10年的4倍，今年上半年药品不良反应的报告为壹万零亻别 百份，今年的药品不良反应报告份数也会超过2002年。但药品安全监管的工作还要进一步加强。”
边表示，今后将进一步落实以下几项任务。首先，加快完善药品不良反应监测法规体系。今年将修订《药品不良反应监测管理办法》，完善药品不良反应监测专业机构管理、监测工作奖惩管理等配套办法等。第二，进一步完善药品不良反应监测机构和监测水平。 完善国家和省两级药品不良反应体系建立，有条件的省级监测网络可考虑向下延伸，完善省级中心与国家中心“中心服务器”的连通，实现药品不良反应报告采用在线录入或电子报表的方式进行。第三，加强中成药的不良反应监测。中成药和化学药相比具有更大的安全性，但传统中成药如果不能正确或合理的使用，也容易发生不良反应。今后将加大对中成药不良反应的监测力度，促进中成药质量的提高。第四，建立新药早期预警系统以及加大宣传提醒患者合理用药等。
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2003.09.04
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