治疗毛细胞白血病的新方法

国外医学情报》2002年第23卷第7期第26页

　　毛细胞白血病是一种B细胞癌症，其特点是拥有毛发样凸出物的白血细胞积聚，从而使正常的血流中断并阻碍血液产生。在大多数患者中，应用细胞因子或化学疗法可以治疗此疾病，但许多病例对这些治疗有耐药并具有不良预后。在近期出版的《新英格兰医学杂志》上，Kreitman等人报道说，一种专门对抗毛细胞的抗体——毒素融合蛋白可以使耐受化疗的病人得到完全的缓解。

　　约2%的白血病属于毛细胞型，患者以脾肿大、贫血以及中性白细胞和血小板数量减少为特征。应用α-干扰素或嘌呤类似物（例如pentostatin和cladribine）进行治疗可使大多数病人完全缓解。但许多病人（例如那些有大量循环毛细胞的病人或白血病缓妥后又复发的病人）以这些药物的治疗反应很差。对于这些病人，需要选择其他治疗方法。

　　毛细胞可表达高水平的CD22，CD22是一种B细胞特异性粘连分子。Kreitman等人制定出一套方案，通过制造一种重组的免疫毒素（被命名为BL22）来针对CD22-表达细胞。BL22包括与截短的假单胞菌外毒素融合的抗CD22可变范围。此融合蛋白被认为可以与CD22在毛细胞表面结合，然后通过细胞的摄粒作用进入细胞人。在到达细胞浆时，该毒素催化拉长因子2的ADP核糖基化过程，而且由于它们不能再合成蛋白，因此这些细胞将死去。

　　作者以前曾证明BL22治疗可使具有B细胞淋巴瘤的小鼠完全缓解，而且杀死了培养基中的人恶性B细胞。但它是否对癌症病人起作用呢？Kreitman及其同事对16名毛细胞白血病患者进行了剂量增加试验，这些病人对嘌呤类似物治疗均有抵抗力。隔日经静脉给病人输注此蛋白，每周期接受3个剂量的治疗。

　　令人惊异的是，BL22可使16名病人中的11名病人达到完全缓解，这种结果通过病人周围血液和有髓中4周无肿瘤细胞出现得以证实。这些结果之所以尤其令人感到吃惊是因为这些病人中的7人从未经历过完全缓解，2人对以前的治疗没有反应。这些闰人的脾脏体积缩小，中性白细胞和血小板数量增加，同时血红蛋白水平增高。

　　此药起效速度似乎很迅速，6例病人在仅接受1个周期的BL22治疗之后即达到完全缓解。在11例完全反应者中，3例在1年后或随访结束前病情复发。这些病人再次接受了治疗，1～3个周期后病情完全缓解。其他病人在随访22个月时处在完全缓解状态。

　　BL22具有某种毒性，导致2名病人发生溶血-尿毒症综合征。但这2名病人因其并发症接受了治疗并且随后达到了完全的缓解。此外，4例病人还发生了抗BL22的免疫反应。研究人员可以用抗炎药物减少此种反应，这些病人对BL22治疗有反应。因此，多次循环给予BL22似乎是比较安全的。此种融合蛋白将来甚至可能被选择作为替代化学治疗药物的治疗方法，因为它不会引致与嘌呤类似物有关的骨髓抑制和CD4+T细胞计数的长期减低。尽管如此，仍需要在对化疗反应不良的开门见山人中进行更多的临床试验。

　　此前的一些研究曾报道，另一种含有与截短的假单胞菌外毒素融合的抗CD25抗体片段的重组免疫毒素（LMB-2）可使4例病人的症状缓解。蛤是，与CD25不同的是，CD22可在所有的毛细胞上和较高的浓度下表达，从而使期成为这种疾病的优先选择性治疗目标。此外，还需要进行一些其他的研究，以便确定增加治疗周期是否对复发患者有效，并收集剂量反应数据。

2002.09.10