四医大前列腺癌治疗研究取得进展

　　第四军医大学唐都医院郝晓柯教授等，在最近完成的前列腺癌抗体导向酶——前体药物疗法（ADEPT疗法）研究中，在我国首次合成了前体药物氨甲喋呤-α-肽衍生物，并构建了抗人精浆蛋白单链抗体/羧肽酶-A融合蛋白基因。这种前体药物没有细胞毒活性，因此对人体细胞（尤其是骨髓细胞）无害。如果利用抗体导向的原理，将该前体药物的专一性活化酶选择性地投放于肿瘤组织部位，待该前体药物进入肿瘤组织后，就可以被活化酶区域、特异性地转化为高浓度的有毒活性药物，从而杀灭癌细胞。他们的研究表明，该疗法对前列腺癌细胞具有显著的专一性杀伤效果，可消除常规化疗药物对患者全身组织和细胞产生伤害的弊病。

　　前列腺癌是男性的常见恶性肿瘤之一，在我国其发病率有逐年上升的趋势。前列腺癌起病隐藏，出现症状时已多至晚期，且手术治疗创面较大，而抗癌药物又不易进入前列腺组织，因此对该病的治疗比较困难。

　　从1994年开始，郝晓柯等在国家自然科学基金和陕西省自然科学研究计划项目基金的资助下，进行了前列腺癌ADEPT疗法的基础研究。他们与中科院上海生化所施溥涛教授合作，应用固相肽合成法首次合成了前体药物氨甲喋呤-α-肽衍生物：氨甲喋呤-α-苯丙氨酸和氨甲喋呤-α-精氨酸（MTX-α-Phe，MTX-α-Arg）。经激光质谱分析，其纯度在98%以上，其分子量与理论分子量一致。经高效液相色谱分析，氨甲喋呤-α-苯丙氨酸可被羧肽酶-A水解并释放MTX。体外细胞毒试验表明，该前体药物对任何细胞均无毒，但经羧肽酶-A水解后，MTX-α-Phe可转化为活性MTX，其细胞毒活性大于前体药物1000倍以上。体外抑瘤试验表明，该前体药物不抑制任何细胞生长，而活性MTX可抑制前列腺癌细胞的生长，使癌细胞的增殖指数明显降低。他们用人精浆蛋白单克隆抗体/羧肽酶-A进行的前列腺癌动物模型体内试验表明，ADEPT治疗组的抑瘤率达89.5%，动物生存期明显延长，其生活质量明显优于对照组及单用MTX组。

　　郝晓柯等还在全军重点实验室研究课题基金的资助下，进行了“抗人精浆蛋白单链抗体/羧肽酶-A融合蛋白基因的构建及表达”研究，完成了抗人精浆蛋白单链抗体和羧肽酶-A基因构建、表达和活性测定，为前列腺癌ADEPT疗法的临床应用奠定了基础。

　　国内外有关专家指出，该研究对于开展癌症的无毒性化疗和提高化疗疗效具有重要的临床意义，该研究成果的应用前景十分广阔。

中国医药报

2000.01.11