高剂量化疗外周血干细胞支持治疗肺癌的进展

　　实用肿瘤杂志1999年第14卷第3期

　　廖美琳

　　　关键词：肺癌　高剂量化疗　外周血干细胞支持

　　肺癌的发病率不论在国内、外均有明显上升趋势，国内大城市尤为突出。上海市肺癌发病率为各城市中最高，自1983年开始男性肺癌发病率成为各癌肿首位，原居各癌肿首位的胃癌发病率降为第二位，肺癌的死亡率也和发病率一样平行上升。肺癌治疗方法、方案已成为研究的热点，各种治疗方法近年均有发展，而化疗的应用随着新的有效药物的不断涌现和多学科治疗的发展的需要，其应用范围和重要性日见增加。小细胞肺癌（ sCLC）对化疗敏感，因此化疗已成为治疗 sCLC的主要方法之一，而手术、放射治疗则被认为是辅助治疗。放射治疗虽为肺癌Ⅲ期病人的规范治疗，然而近年的大量文献较一致认为放疗要结合化疗才可获较佳生存率和缓解率，不赞成单独放疗。非小细胞肺癌（ nSCLC）的主要治疗方法为手术治疗，术后复发转移为治疗失败的主要原因，化疗具有全身治疗和控制微转移的作用，术后化疗目前仍倾向用于Ⅱ～Ⅲ期的 nSCLC。 sCLC的术后化疗更为重要，有报告术后化疗≥3周期可获较长生存率，≥3周期、2周期和1周期病人的5年生存率分别为31．3％、17．7％和27．3％，术后不作化疗者即使术前用过化疗获得缓解也均于2年内死亡。近年数个多中心研究较一致地认为以顺铂为主联合化疗对有远道转移的Ⅳ期 nSCLC可获较最佳支持治疗好的中数生存期，分别为27．5（8．5～30．5）周和15．6（5～17）周。对局部病变范围较大的Ⅱ～Ⅲ a期 nSCLC术前诱导化疗可达到8％～21％组织学全部缓解（ hCR）和16周的中数生存期。上述材料均说明化疗在肺癌治疗中具有令人注目的地位，化疗的缓解率近年有明显提高， sCLC和 nSCLC的缓解率分别自50％～80％和15％～20％提高到近年的70％～90％和40％～60％，然而疗效仍有待于提高，因存在个体差异，且即使缓解也只是以吸收≥50％为标准。多数化疗药物的效果和剂量成正比，化疗剂量的提高必相应增加毒性，这也是化疗疗效受限的主要原因。近年降低化疗毒性药物的出现为提高化疗剂量提供了良好的条件，大大减轻病人痛苦，也增强了医师信心，其中抗5-HT3受体药物，如昂丹司琼（枢复宁）、格拉司琼（康泉）、托烷司琼（呕必停）等对减轻肠胃反应大大有助；另一更主要的化疗毒性反应为骨髓受抑，造成白细胞、血小板等降低，往往由此造成继发感染，败血症乃至致死，而集落刺激因子（ cSF）的出现如 g-CSF、 gM-CSF大为有助于减轻或避免骨髓毒性，在 cSF的应用下可提高1～2．5倍化疗剂量，＞2．5倍量则需佐以外周血干细胞移植或支持（ pBSCT或 s），近年不少对化疗较为敏感的实体瘤也纷纷应用此法，其中以乳腺癌应用最广泛，成功经验较多。现就近几年国内外文献中报告的有关 hDCT＋ pBSCT或 s治疗肺癌的情况作一综述供同道们参考。

　　1高剂量化疗外周血干细胞移植（ hDCT＋ pBSCT）用于小细胞肺癌（见表1）

　　国际同道认为，不论 lD或 eDSCLC均适用 hDCT、 pBSCT，安全可行，可延长无病期和生存期，但应继续扩大病例，积累经验，用随机研究评价疗效。

　　表1　 hDCT＋ pBSCT用于小细胞肺癌的文献综合

　　目前，以 hDCT＋ pBSCT用于化疗敏感的实体瘤，如乳腺癌、小细胞肺癌、睾丸癌等。对为数较多的 nSCLC是否适用有待研究。 nSCLC的化疗缓解率随有效化疗药物及方案的涌现为应用 hDCT、 pB-SCT提供了条件。此外，从流行病学看也有其迫切性，肺癌的国内发病率在逐年增长，为各大城市主要癌肿，在男性癌症中居首位，其中，80％以上为 nSCLC，这些提示 nSCLC开展 hDCT＋ pBSCT治疗研究有其必要性。1995年 shea报告36例Ⅳ期和局部不能切除的 nSCLC，进行了 hDCT＋ pBSCT／ s治疗，以往均无化疗史，其中各有1名伴脑转移及曾行放射治疗，所用 hDCT为紫杉醇（泰素）250mg／ m2及卡铂 aUC8及以上，有3例卡铂剂量提高在8～20AUC间，并进行了多次，最多达4周期，每次均行 pBSCT，其结果令人瞩目，6例中有5例达 pR，毒性反应主要为血液性，表现为血小板降低，如血小板＜2万需输血小板；此外，非血液毒性中主要为神经毒性。1997年 fetscher对107例 nSCLC用 vIPE方案治疗，25例获得足够缓解率，进入 hD-CT、 pBSCT，化疗量为常规剂量的2～4倍，23例可作评价，内92％缓解率有提高或维持疗效，但并不改善生存率，大部Ⅳ期效果较差，认为今后应选局限期 nSCLC在常规化疗获 cR或 pR后采用 hDCT＋ pBSCT进行研究。

　　3　有待探索的几个问题

　　3．1　 hDCT＋ pBSCT治疗与第二原发癌的关系　1997年 fetscher对500例各种肿瘤采用 hDCT＋ pBSCT治疗，包括血液病、 sCLC等实体瘤。全组共行1358人年，随访34个月（9～91月），2％（10／500）发生第二原发癌，在每136个人年中出现一个新的肿瘤，这些新的肿瘤全部为常规随访检查中发现，其中7例无症状，6例全部可作手术切除，因此，他们认为在自体 pBSCT后应作随访筛选检查，可早期发现第二原发癌，并有望获得成功的治疗。当然目前仍不能除外血液病、实体瘤本身也可能发生第二原发癌，这一点值得提出供同道参考。

　　3．2　肺癌治疗中适合的 hDCT剂量及治疗周期　在血液病高剂量化疗中剂量大多高达常规的6～7倍，并建立外周血干细胞移植，至于这是否适用于实体瘤，据上述材料剂量在2～5倍，实体瘤是生长在局部器官的肿瘤，药物和肿瘤细胞的接触部位主要在局部。多次 hDCT可有较多机会杀灭肿瘤细胞，同时，可保持人体骨髓造血机制和机体免疫力。因此，化疗剂量不宜过大，而 hDCT周期数趋向于多次，对化疗敏感低的实体瘤可能更为适用。如 shea报告，在用多次（最大4次）获得较佳的缓解率，5／6达 pR。当然，这尚有待于基础和临床研究来说明问题。

　　3．3　 pBSC回输时癌细胞污染的处理　此为有待研究的课题，有报告20％～30％的Ⅰ～Ⅱ期 nSCLC在临床无转移证据时已在骨髓和淋巴结中找到抗 p53抗体免疫组化染色阳性细胞，这提示有瘤细胞存在的可能，而在 sCLC中存在的可能性更大，发生率更高，此时单凭骨髓穿刺找寻癌细胞是难以达到目的的。 nSCLC起源于外胚层组织，这些细胞表达某些细胞角蛋白（ cytokeratin， cK）如 cK8、18、19、20等，而血细胞来自中胚层，不表达 cK，如采用敏感的分子生物学免疫学方法（ pCR、 fCM）检测血、骨髓，可发现极微量的 cK＋细胞（1个癌细胞／105血细胞），这使在血液、淋巴结中发现的微转移灶大大增加，也有益于检测 pBSC中的癌细胞污染。

　　3．4　化费和效果　由于 hDCT＋ pBSC需要用较大量的血生成因子，需层流室设备、医务人员的看护、抗生素等辅助药物的应用，因此 hDCT＋ pB-SCT的费用较为昂贵。因此如何尽量降低费用且获得较高效果，如如何节约集落刺激因子（ cSF）的剂量和应用时间，合适的化疗剂量、抗生素种类、剂量、疗程及病人在层流室的合理时限，住院时间等均为值得注意的问题。

　　作者单位：200030上海市胸科医院