⁹⁰钇玻璃微球内放射治疗中晚期肝癌疗效观察

中华外科杂志 1998年第4期第36卷 临床论著

作者：黄长玉　黄建富　杨维竹　陈燕凌　沈娟　陈为民　杨发端　陈宏明

单位：350001 福州，福建医科大学附属协和医院肝胆外科(黄长玉、黄建富、陈燕凌、沈娟、陈宏明)，放射介入科(杨维竹)，核医学科(陈为民)，病理科(杨发端)

关键词：癌，肝细胞；微球体；近距离放射疗法

　　【摘要】　目的　探讨⁹⁰钇(⁹⁰Y)玻璃微球对中晚期肝癌的内放射治疗效果。　方法　将28例中晚期肝癌患者分为两组。A组(n=13)：为⁹⁰Y＋化疗栓塞治疗组；B组(n=15)：⁹⁰Y＋栓塞治疗组。C组(n=15)：为同期化疗栓塞治疗患者，做为对照组。三组患者的年龄均数、平均病程、肿瘤直径以及肿瘤转移率的比较差异均无显著性意义(P＞0.05)。　结果　有效率：A、B组分别为61.5 %和66.6 %，与C组(33.3 %)比较差异均有显著性意义(P＜0.01)。平均存活时间：A、B组分别为9.86和11.9个月，对照组为4.5个月，差异有极显著性意义(P＜0.01)。　结论　⁹⁰Y玻璃微球内放射治疗对中晚期肝癌疗效肯定，尤其对白细胞低下不宜化疗，或化疗不敏感，或多次化疗后产生抗药性的患者，将提供一种新的治疗方法。

　　⁹⁰　Y glass microspheres intraradiopraxis of advanced hepatic carcinoma Huang Changyu, Huang Jianfu,Yang Weizhu,et al.Department of Hepatobiliary Surgery,Union Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350001.

　　【Abstract】　Objective　To evaluate intraradiopraxis with ⁹⁰Y glass microspheres for advanced hepatic carinoma.　Method　28 patients were devided into two group: A treated by ⁹⁰Y and hepatic artery embolism and chemotherapy (HAEC)(n=13), and B by ⁹⁰Y and hepatic artery embolism (HAE)(n=15), and 15 cases (group C) only treated by HACE simultaneosly were used as controls. The average age, course,and diameter of tumor were similar in all groups (P＞0.05).　Result　The effective rate of the group A and B was 61.5 % and 66.6 % respectively,and that of the group C was only 33.3 % (P＜0.001). The average survival time of the group A and B was 9.86 and 11.9 months respectively, and that of the group C was only 4.5 months (P＜0.001).　Conclusion　The intraradiopraxis with ⁹⁰Y glass microsphere would be a valuable method for patients with hypoleukocyte count,insensitive to chemothrapy or resistant to chemotherapy.

　　【Key words】　Carcinoma,hepatocellular　　Microspheres　　Brachytherapy

　　肝癌是严重威胁患者生命的常见疾病，虽然手术切除是最有效的治疗方法，但手术切除率尚不高。对于肿瘤已不能手术切除的肝癌患者，近年来采用了各种介入性疗法，取得了较好的疗效。然而要达到使整个肿瘤完全坏死并降低局部复发率，仍然是十分棘手的问题。为了探索新的更有效的治疗方法，从1994年3月至1996年3月，我们对28例中晚期原发性肝癌患者，应用⁹⁰Y玻璃微球内放射为主的综合治疗取得了较好的效果，现报告如下。

临床资料和方法

　　1．临床资料：本组原发性肝癌患者28例，男24例，女4例。年龄25～86岁，患者分为两组，A组13例，为⁹⁰Y＋化疗栓塞治疗组；B组15例，为⁹⁰Y＋栓塞治疗组；另从同期化疗栓塞治疗患者中按时间顺序抽取15例作为对照组(C组)。

　　三组患者年龄、病程及肿瘤大小等临床资料详见表1。三组患者的年龄均数、平均病程、肿瘤直径比较，差异无显著意义(P＞0.05)；AFP＞400 μg/L患者例数的比较采用χ^２检验，χ²=2.57(P＞0.05)，肿瘤转移率比较采用χ²检验，χ²=0.16(P＞0.05)。说明三组患者临床资料基本相似。

表1　三组患者年龄、病程及肿瘤大小等临床资料比较

　　2．诊断依据：28例⁹⁰Y治疗的患者中，获病理诊断7例，其余包括对照组，根据临床症状及肝炎病史，HBsAg阳性、AFP、B超、CT或MRI以及血管造影等影像检查证实，每个患者均有3项影像检查结果。

　　3．治疗方法：⁹⁰Y由中国原子能科学研究院同位素研究所提供，玻璃微球直径15～35 μm，发射纯β射线，平均能量0.937兆电子伏(MeV)，最大能量2.26 MeV，半衰期64小时，组织内平均射程2.5 mm，最大射程10.3 mm。

　　给药途径：经股动脉穿刺将导管送入肝固有动脉，行血管造影明确诊断，了解肿瘤数目、大小和部位后，A组患者经导管注入5-Fu 1000 mg、顺铂(CDDP) 80mg,丝裂霉素C(MMC) 16 mg或表阿霉素40 mg，⁹⁰Y玻璃微球3.7 GMBq(100mCi)，碘油5～10 ml，明胶海绵5～10条。B组患者注入⁹⁰Y玻璃微球3.7GMBq，碘油5～10 ml，明胶海绵5～10条。本组有2例在B超引导下穿刺肿瘤内局部注射⁹⁰Y玻璃微球3.7GMBq。具体方法：用18G PTC针，以B超引导，荧光屏监视下穿刺进针，进入肿块，拔出针芯注入⁹⁰Y玻璃微球，边注药边缓慢退针同时转动针尖斜面方向，较大肿瘤分2～3次从不同方向进针注药，力求⁹⁰Y均匀分布于整个瘤体内。

　　4．治疗结果：以肿瘤、AFP治疗前后变化以及症状改善作为疗效评定依据。治疗前以B超测量肿瘤块最大纵径(a)和横径(b)，治疗后再测量最大纵径(a′)和横径(b′)。肿瘤缩小率用公式(ab-a′b′)÷ab×100 %求出，其治疗结果见表2。

　　疗效标准：(1)有效：肿瘤缩小率＞20 %，AFP下降，症状改善。(2)无变化：肿瘤大小，AFP无变，症状改善。(3)恶化：肿瘤增大，症状加剧。

　　采用Ridit分析；A组R_A=0.3336；B组R_B=0.3114；C组R_C=0.5。从R值看，C组疗效最差，与A、B两组差异有显著性意义(P＜0.05)，但A、B两组疗效差异无显著性意义(P＞0.05)。

　　A组中有2例，B组中1例治疗后肿瘤明显缩小行二期手术切除。

表2　⁹⁰Y治疗原发性肝癌的疗效比较

　　三组患者的平均存活时间，随访至1996年8月，采用Kaplan-Meier法求出，经Logrank检验，计算出u=16.29 (P＜0.01)，说明三组的平均存活时间差异有极显著性意义，B组最长，A组次之，C组最短。

　　副反应：本组28例⁹⁰Y治疗的患者中，57.1 %的患者治疗后有发热、GPT轻度升高等反应，一般1～3周恢复正常，未发现消化道、肺、肾或骨髓等脏器损害。

讨论

　　近30年来肝癌的放射治疗有了新进展，然而由于外照射条件下肝癌的根治剂量高于正常肝的耐受量，限制了其使用。内放射治疗则能使肿瘤接受的放射剂量远大于其正常肝组织，因而很有应用潜力。1987年美国研制成本身含⁸⁹Y的玻璃微球，经中子轰击后便成⁹⁰Y玻璃微球^［1］。玻璃微球注入机体后不分解，不被组织吸收，对组织无毒副作用，具有良好相容性，可在微小血管内长期滞留，并且⁹⁰Y不从载体上游离释放，无生物降解作用，避免了经循环扩散到全身而造成的骨髓抑制等损伤。

　　⁹⁰Y玻璃微球注入后，可使放射性高度浓集在肿瘤部位，直接造成肿瘤细胞的杀伤和坏死，从而达到治疗目的。它既有栓塞作用，又有放射杀伤肿瘤细胞的作用。

　　本组有3例⁹⁰Y治疗后做了二期手术切除，标本肉眼观察见到肿瘤呈明显坏死，周围有厚薄不等的纤维膜包绕。镜检：癌组织呈大片凝固性坏死，仅见排列呈团块或索条状的癌细胞轮廓，癌肿周围纤维包膜也呈不同程度玻璃样变性。

　　本组28例原发性肝癌患者均为肿瘤不能手术切除的中晚期患者，单发肿瘤平均直径超过10 cm,多发肿瘤最大直径也为5.8～10.7 cm，伴骨、肺、门静脉转移者占32.1 %。从治疗结果分析，A、B组有效率分别为61.5 %和66.6 %，两组间差异无显著意义，但与对照C组33.3 %相比差异均有显著性意义(P＜0.01)。平均存活时间：A、B组分别为9.9个月和11.9个月，与对照组4.5个月相比，差异有极显著性意义(P＜0.01)。

　　B组(⁹⁰Y+栓塞治疗组)的病例中有6例(占40 %)是在化疗栓塞治疗无效，肿瘤增大或控制一段时间后，又出现新病灶的患者，而改为单纯以⁹⁰Y为主的治疗。由于多次化疗栓塞后，侧支循环的建立，肿瘤细胞抗药性形成均可影响介入化疗的效果，此时选用⁹⁰Y治疗，无疑为此类患者提供了一种新的有效治疗途径。另外本组有2例因白细胞＜3×10^９／L，不适合化疗，也选用⁹⁰Y局部注射或肝动脉注入治疗。

　　B超引导下穿刺肿瘤内局部注射⁹⁰Y，可提高肿瘤局部⁹⁰Y浓度，减少对正常肝组织影响或损害。本组有3例采用局部注射治疗，初步看未发现不良反应，疗效肯定，今后可继续治疗观察。

　　化疗+⁹⁰Y联合治疗比单一化疗要好，能起到协同作用。Arie在40例转移性肝癌患者的治疗中，平均⁹⁰Y微球剂量为3.7 GBq(100 mCi)同时还给予5-Fu、CDDP及氨甲喋呤；所有患者均能很好地耐受，而仅有一过性的SGP升高，平均生存期28个月^［2］。

　　影响疗效因素：(1)与肿瘤血供有关：血供丰富，微球在肿瘤血管中聚积就多，疗效好，反之，疗效较差。(2)与导管进入的位置有关：导管应超过胃十二指肠动脉，在肝固有动脉疗效好。能超选择进入肿瘤侧的肝左或肝右动脉疗效更好。(3)与⁹⁰Y的有效剂量有关：⁹⁰Y的半衰期64小时，一般均在发药后24～36小时才能用上，本组患者常规用量3.7GBq，每个患者实际有效剂量有很大差别。

　　治疗中值得注意的问题：肝血管造影时有动、静脉瘘的不易选用⁹⁰Y治疗，⁹⁰Y玻璃微球没有肝外分布，但一些患者存在一定的肝-肺分流，另外极少数患者有肝-胃或肠道分流。消化道和十二指肠存在

　　⁹⁰Y微球，会引起严重不良反应，在有肝-胃与肠道分流的患者，应放弃该疗法。但少量的肝-肺分流不超过0.37GBq不是禁忌证。

　　副反应：主要有右上腹疼痛、发烧、肝功一过性损害。单纯以⁹⁰Y治疗为主的B组患者无恶心呕吐及白细胞减少骨髓抑制等化疗所引起的副反应。

　　总之，⁹⁰Y治疗原发性肝癌疗效肯定，与化疗栓塞联合应用能提高疗效，而不增加其副反应，特别对白细胞低下不宜化疗或对化疗不敏感或多次化疗后产生抗药的患者，⁹⁰Y玻璃微球的内放射治疗，给这些患者提供一条新的治疗途径，值得临床进一步探索。

参考文献

　　1Ehrhardt GJ,Day DE.Therapeutic use of ⁹⁰Y microspheres. Nuel Med Biol,1987,14:233.

　　2颜志平.放射性微球内放射治疗肝脏恶性肿瘤.国外医学放射医学核医学分册，1992，16：131.