晚期肝癌的多模式综合治疗

中国实用外科杂志 2000年第10期第20卷 专题笔谈-晚期消化系肿瘤的治疗

作者：吴伯文　潘泽亚　吴孟超

单位：第二军医大学东方肝胆外科医院上海，200438

　　在就诊的原发性肝癌病人中，大多数已至晚期，如不积极、合理地进行治疗，预后很差 ，生存期仅3～6个月，对这些病人治疗的研究具有很大的社会意义。何谓晚期肝癌?根据197 7年我国拟定的肝癌分期标准和1999年全国肝癌会议对分期修改讨论稿，Ⅲ期(Ⅲa、Ⅲb)为 晚期肝癌^［1］，临床缺少有效治疗方法。根据国内外文献和临床多年的实践经验， 均认为对晚期肝癌特别那些尚无黄疸、腹水，肝功能尚好的Ⅲa期病人应根据不同病情，恰 当合理的选择和联合不同方法进行多模式综合治疗，可获得病情缓解，延长生存期，部分病 例可能获得意外的良好疗效。

　　1　经皮插管肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗

　　此法始于20世纪80年代中期，经多年实践证明该方法已成为不能切除肝癌疗效最好的首选 治疗方法。对部分晚期(Ⅲa)肝癌有一定疗效。国内第二军医大学长海医院和东方肝胆外科 医院经TACE治疗的肝癌病人已超过7000例14000人次(多数是中晚期肝癌)，治疗后3、5年生 存率达12%～27%和17%～13%^［2］。目前国内行TACE的具体方法基本相近，主要模式 为：化疗药物+栓塞剂。化疗药物有：5-FU、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、卡铂或顺铂等 ，血管栓塞物采用碘油、明胶海绵、各种微球等。经过近20年临床实践，TACE导致的肝脏损 害也逐渐被临床所重视，治疗中虽然大部分栓塞剂和化疗药物能选择性进入肿瘤组织，但也 有相当数量的药物和栓塞剂进入无瘤肝组织内，使该区域的动脉血供栓塞，这样反复多次后 必然会导致非瘤肝组织的大量坏死、纤维化，进而造成进行性肝萎缩、肝功能严重受损，因 此 临床常见到病人由于TACE造成的严重肝损害、肝衰竭或严重门静脉高压上消化道出血致死， 而非肿瘤原因死亡。因此许多学者呼吁对TACE治疗应加以统一认识和规范化，特别对较晚期 病人在适应证选择、栓塞方法和用药种类、剂量、次数和复治的间隔时间等都应慎选、慎用 。根据我们的体会，应重视：(1)选择：肝功能Child A或Okuda Ⅰ级病例，经治疗可延长生 存期。(2)病变范围不超过60%以上。(3)门静脉主干无大量癌栓。(4)血象：WBC 3.5×10 9/L，血小板70×10⁹/L，无出血倾向。(5)无严重心、脑、肺、肾等疾病。晚期肝癌包括 肺转移病人(联合肺血管灌注)，此方法可使肝、肺病灶得到阶段性控制和缓解。对肝功能Ch ild C级或严重门静脉高压重度食道胃底静脉曲张病例，病变占全肝70%～80%以上，或伴有 黄 疸、腹水和全身转移的终末期病人为TACE禁忌证。最近第二军医大学长海医院报道114例肿 瘤多发、门静脉主干癌栓(Ⅲa期)病人经TACE和其它辅助治疗，1、3年生存率达33.0%和3. 60%，中位生存期9.5个月，有1例已超过11年。对巨块肝癌，特别是包膜完整的，或者是多 发结 节肝癌，虽然瘤体超过60%，有的疗效也较好。我院311例＞15cm肝癌有的还伴有子灶，经TAC E加辅助综合治疗后也获得56.43%的1年生存率^［2］，我们认为对有门脉癌栓的晚期 病人的治疗应采取积极的观点，否则预后极差。

　　TACE治疗中肿瘤坏死不彻底性是目前TACE所不能克服的弱点，其主要原因是瘤体周边细胞 由门静脉供血，栓塞达不到此区域，因此周边区域的瘤细胞生长最旺盛、最活跃。鉴此，Ki noshota^［3］于1986年首先报道了肝动脉、门静脉联合双重化疗应用于肝癌治疗 。此后国内有许多学者对此进行了探讨并获得较好疗效(见姑息手术治疗)。

　　2　姑息手术治疗

　　在手术探查中发现肝癌不能切除(已属晚期)，可行姑息手术治疗。

　　2.1　肝动脉结扎+化疗栓塞(HAL+CE)

　　术中分离出患侧肝动脉支，结扎供血端，从入肝端插入导管，尽量超选至肿瘤区域血管， 注射染料证实为肿瘤区血供，一次性注入5-FU 500mg、丝裂霉素10～20mg或阿霉素10～20mg 、碘油5～10mL或明胶海绵微粒，并保留导管备术后用，或接埋入式灌注装置( DDS)。我院早期应用该方法治疗97例不能切除的中、晚期(Ⅲa)肝癌，术后肿瘤坏死，部分 病情缓解 ，1、2、3年生存率分别为46.2%、25.0%和10.5%，延长了病人生存期。近年又联合其它 多种方法行综合治疗，疗效有进一步提高。

　　2.2　术中微波固化治疗术(MCT)

　　术中采用瘤体MCT治疗是一种通过微波热效应使肿瘤凝固、坏死的方法。术中将微波电极 导针刺入肿瘤，在导针周围约2.5cm范围内达到43℃以上的温度至肿瘤坏死，目前临床采用 多根导针电极，分次分片反复进行，足可以使大范围肿瘤坏死。国内已经过多年的临床应用 ，取得明显疗效。Sato报道^［4］，应用MCT治疗晚期不能切除的肝癌19例，31个病灶 中28个病灶完全消融得到根治，14例获得治愈性疗效，其中2例长期生存，10例无瘤生存10 ～64个月，3例带灶生存17～22个月，疗效满意。近年对晚期肝癌采用MCT联合TAE治疗，使 巨块周边的微小灶杀灭，获得互补的增效作用。与PEI联用，对较小而深部的子病灶，能获 得有效的治疗。但在第一肝门区应用MCT时，易损伤胆管而出现严重并发症。

　　2.3　皮下埋入式输药装置(DDS)行肝动脉或联合门静脉双化疗

　　术中将导管置入患侧肝动脉内，导管另端连接DDS泵埋于皮下，术后经皮下泵定期进行化 疗栓塞。术中置管的途径有：(1)经胃十二指肠动脉、肝固有动脉置入患侧肝动脉支(结扎胃 右动脉)。(2)经胃右动脉。(3)直接插入患侧肝动脉支(或再进入肝内肿瘤区域动脉)。(4)经 胃网膜右动脉送入肝固有动脉、患侧肝动脉支内。Seno等报道^［5］经肝动脉泵治疗3 7例晚期肝癌，每周5-FU 330mg/m²、每4周表阿霉素30mg/m²、每2周MMC 2.7mg/m²， 经泵注入，疗效较明显的9例中位生存期657d，病情获缓解18例中位生存期274d，10例恶 化，认为疗效是肯定的，并且经泵化疗提高了病人的生活质量和避免插管化疗的并发症。

　　由于研究发现肝癌的双重供血，并且在行TACE后肿瘤周边的门静脉供血显著增加，与肿瘤 的缩小率呈负相关，这一结果提示在TACE治疗的同时有必要联合门静脉介入化疗，近年国内 也陆续有报道，如张毅等介绍^［6］行双化疗治疗晚期肝癌38例，平均生存12.5 个月，最长3年，8例获二期切除，疗效进一步提高。

　　术中门静脉置管方法可选择：(1)经胃网膜右静脉，将导管插入门静脉主干或患侧分支， 双重结扎胃网膜右静脉以固定导管。(2)我院作法：经探通的脐静脉直接将导管送到门静脉 左或右支，然后将动、静脉泵分别埋置于左、右上腹的皮下固定，术中经门静脉泵内注入5- FU 500mg，肝动脉泵内注ADM 20～50mg、碘油10mL。术后3～4周开始经泵化疗；肝动脉泵丝 裂霉素10～20mg(阿霉素20mg)加超液化碘油8～10mL一次性注入。门静脉泵5-FU 250～500mg 加卡铂200mg均以5%葡萄糖液溶解后缓慢滴注，连用3～5d为一疗程，间隔1～1.5个月重复 治疗。在治疗期间，每20～25d以肝素溶液冲洗药泵1次，以防导管堵塞。

　　2.4　冷冻治疗

　　我国于20世纪70年代初开始对肝癌采用冷冻治疗，由于局部低温造成癌细胞内冰晶形成和 物理性损伤，使癌细胞脱水皱缩，微血管血栓形成，最后导致肿瘤坏死。90年代以来由于冷 冻探头的改进，真空绝缘探头代替盘状冷冻探头，并采用B超引导行分区重复冷冻，使治疗 范围扩大、加深，并能加以控制避免损伤肝门或大胆管等并发症。国内周信达等报道^{［ 7］}122例＞5cm病例治疗后，1、3、5年生存率为66.1%、35.4%和24.5%。认为此方法应 用 的适应证是对严重肝硬化不能耐受手术切除者，主瘤切除后有残癌者，肿瘤大、余肝少和无 黄疸、腹水、肝功能严重损害的晚期病例，均可达到阶段性病情缓解等姑息性疗效。

　　3　局部治疗

　　这是一组非手术的针对肿瘤局部的治疗方法，近年越来越受到临床关注，特别对已失去手 术机会，肝硬化严重，肝功损害，全身情况不佳的晚期肝癌(Ⅲa期)是一个安全、全身损伤 小，能耐受并可获得病情缓解的方法(TAE和TACE已上述)。

　　3.1　经皮穿刺瘤体无水酒精注射治疗(PEI)

　　自Suglural 1983年首次报道在B超引导下行PEI治疗肝癌以来，由于该方法的简单、安全 、适应证广泛，特别是对那些肝功能有损害、全身情况不佳、病灶多发不能耐受TACE治疗的 晚期病人采用该方法可获得一定疗效，而受到临床广泛重视和应用。PEI对≤3cm的肝癌5、1 0年生存率为55%和32%，不亚于手术根治切除。对于肝内巨大瘤体疗效较差。据我院资料 ［8］， 至1998年底 共行PEI治疗1500例10547次，其中1435例瘤体≥6cm，最大直径25cm，统计显示对于大肝癌 治疗缩小率为72.6%，2、3年生存率可达37.8%和15.0%。病理证实瘤内有广泛坏死、周边 血 管闭塞、瘤体包膜形成，保护了晚期病人的肝功和全身免疫状况，有利于延长生存期。Livr aghi等报道^［9］经PEI治疗的746例肝癌中，认为晚期肝癌(数目3个、浸润生长、周 围有子灶或静脉栓塞)的22例，治疗1、2、3、5年生存率分别为90%、40%、16%和0，作者认 为疗效高于其它疗法。此法优点在于：(1)经济，(2)疗效优于TACE，(3)操作简单、安全， 严重并发症少，病死率低，(4)可重复进行。我们认为对于Ⅲa期的晚期肝癌(弥漫型、巨块 型除外)特别是年龄大、肝硬变严重及肝功能差的肝癌病人，是较好的适应证，联合TACE等 其它疗法可提高疗效。

　　3.2　经皮穿刺TACE+DDS植入

　　在TACE疗法的基础上，近年有学者试行采用经TACE后置管于肝动脉，导管体外端连接DDS 埋于左下腹皮下，在定期治疗中经皮下微量输灌器，持续灌注药物和超液化碘油栓塞治疗， 避免了反复穿刺插管的损伤和较多的副反应。Ando(1997)^［10］采用经皮穿刺股动脉 插管至肝固有动脉，用钢圈栓塞胃十二指肠和胃右动脉，以减轻化疗药物分流对胃肠道的损 伤，导管末端连DDS埋于皮下 。疗程用药：CDDP 10mg/d，5天，5-FU 250mg/d，5天，间隔3～4周，共4个疗程。治疗 9例 晚期肝癌(伴门脉主干癌栓)病人，使大部分病人AFP下降，4例(44.4%)肿瘤缩小50%以上，4 0%病人获得3年生存率，平均生存14.9个月，中位生存期9.2个月。

　　3.3　射频治疗(RF)

　　这是一种肝癌局部治疗的微创新技术。90年代末意大利学者发明用集束电极射频装置治疗 肝癌等实体瘤^［11］，取得较好疗效。方法：B超引导下将内装导针的穿刺针插入肿 瘤内，内装的10 根导针从针筒尖端呈放射状伸出，接通RF发射仪，计算机控制RF能量的强度和时间，导针周 围温度可达90～110℃，瘤体周围凝固坏死范围达5cm×5cm×6cm。Bilchik^［12］治 疗50例已无法手术的肝癌病人132个病灶，最大直径9cm，治疗后6个月仅发现3个病灶复发。 Pearson治疗的92例病人15个月复发率仅2.2%(3/138)。认为RF是一种杀伤力大，机体损伤 小，对无黄疸、腹水的Ⅲa期病人有一定疗效。

　　近年国内开展了RF治疗，对失去手术指征的多发性晚期肝癌，行多点、分次治疗，可使多 数病人症状缓解，肿块缩小，延长生存期^［13］。虽然RF有安全、适应证广、疗效可 靠等优点，但也有穿刺出血、脓肿形成、邻近脏器损伤等并发症，由于开展时间短，远期疗 效有待观察研究。

　　3.4　局部内照射治疗

　　经股动脉穿刺置管肝动脉注入同位素标记物进行内照射治疗肝癌在国内外多有报道。现临 床采用的内照射药物有两类：(1)同位素标记的免疫蛋白，如¹³¹I标记的AFP抗体或 铁蛋白抗体等。(2)同位素标记的栓塞剂，如¹³¹I标记的碘化油、³²P玻璃微 球、⁹⁰Y微球等，这些药物能选择性滞留于肝癌瘤体内，行内照射和栓塞双重作用。 其中³²P微球被认为具有永久性栓塞和定向好、内照射效果好等优点，严律南^{［ 14］}等报道用此法治疗24例晚期肝癌，17例肿瘤缩小51.6%～87.4%，总有效率达91.7% ，1、2年生存率为54%和29%，取得满意疗效。

　　4　外放射(RT)综合治疗

　　单纯性外放射疗法对机体损伤大、疗效差，病人常不能耐受。目前临床常用CT和MRI引导 下对肝癌行三维放疗，优点是多方位、局部性，可使肿瘤接受最大放射量，保护非癌组织。 主要选择无手术指征和其它疗法效果差的Ⅲa期肝癌。同时采用间歇介入疗法综合治疗。 常采用的方式有HACE+RT和HAI+RT两种。多数学者认为应用这种综合治疗优点在于可以发 挥HACE和RT各自的杀肿瘤效应，5-FU、卡铂等对RT均有增效效应，可增强疗效。国内申宝忠 ^［15］对37例晚期肝癌行HACE(A组)和HAI+RT(B组)对比治疗研究，结果肿块缩小率A 组为52%，B组为73%，A组12个月和18个月生存率为52.0%和11.8%，而B组为60%和26.7%。 国外文献中Robertson^［16］、Epstein等研究的结果也均提示行HAI+RT后晚期肝癌病 人1年生存率 达69%，中位生存期19个月，延长了生存期。国内于尔辛主张外放射疗法和有选择地联合中 药、介入、内照射、PEI等综合治疗晚期肝癌，可提高疗效，可能使门脉癌栓消失，对因肿 瘤导致的阻塞黄疸有可能使之缓解，对有骨转移的病人可以放射止痛，使病情缓解。对肺转 移特别是＜3个病灶的小转移瘤，有可能使之消失，甚至已有黄疸和腹水的病例，有时也可获 得不同程度的姑息性缓解的治疗效果。

　　5　全身化疗

　　全身化疗对晚期肝癌的疗效甚微，由于它带给全身的毒性反应大和病灶局部药物浓度低， 多不为临床采用。在有些情况下，不宜行其它治疗的晚期肝癌，如有肺的广泛转移而肝功能 、全身状况较好的病人，在与其它疗法如TACE生物免疫、全身营养支持、护肝等治疗联合应 用，也可使病情阶段性得到缓解。Okada^［17］经对晚期肝癌应用全身化疗研究提示 ，单用一种化疗药物其有效率不到10%，而与FMP(fluorouracil mitoxantrone cisplatin) 联用有效率达33%(5/17)，经观察102例肝癌治疗后中位生存期5.6个月，1、2年生存率27% 和8%。此方法对Ⅲb期肝癌为禁忌证。

　　6　生物治疗

　　由于现代分子生物学和基因工程技术的飞速发展，以免疫治疗为基础发展起来的生物－基 因治疗越来越受到临床的重视，目前已成为治疗晚期肝癌的重要方面，尤其对那些各种疗法 都不宜应用的Ⅲb期(黄疸、腹水、肝功能差)肝癌，在全身营养支持、护肝、对症(如止痛、 减黄等)治疗的同时给以生物治疗，可以获得阶段性缓解的疗效。现临床常采用如下一些方 法。

　　(1)细胞因子：目前临床常用的有白细胞介素(IL-S)、干扰素(IFNS)、肿瘤坏死因子(TNF) 等，以 局部用药疗效较好。近年有采用外源性TNF局部治疗合并内源性TNF诱生剂(OK432、IFN-γ) 疗效较优，可使部分对放、化疗产生耐受的晚期肝癌瘤体缩小，改善全身情况。

　　(2)免疫活性细胞：具有直接杀伤肿瘤作用，如淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋 巴细胞(TIL)、抗CD₃单抗激活杀伤细胞(CD₃AK)等。Takayama等应用TIL对晚期肝癌行介 入性局部输入治疗使肿瘤缩小、症状缓解。最近有作者^［18］对晚期肝癌45例采用 TACE(5-FU 1.0g、CDDP 60～80mg或卡铂400～600mg和MMC 16～20mg加超液化碘油10～20 mL)后，序贯免疫(LAK和CD₃AK)治疗，再行护肝等措施。结果病情缓解率48.9%，对照 组为14.3%(P＜0.05)，治疗后1、2年生存率为40.0%和15.6%，而对照组为10.7%和0 ，病人免疫指标有明显升高，认为对晚期肝癌有明显疗效。TACE+IL-2/LAK治疗晚期肝 癌疗效可进一步提高。

　　(3)单克隆抗体与5-FU、MMC、ADM等化疗药物交联，也可与放射性同位素如¹³¹I、 ¹²⁵I、⁹⁰Y等交联，特异性导向肿瘤。国内有报道可使中晚期肝癌缓解率达6 9.6%。

　　(4)肿瘤疫苗治疗肝癌报道不多，但在实验研究中取得较好疗效。我院郭亚军等^{［19 ］}应用激活的B细胞与BERH-2肝癌细胞的杂交细胞作为肝癌的疫苗，在动物实验中对肝癌 细胞有较好杀伤作用，提示此方法对肝癌治疗有很好的应用前景。

　　(5)其它还有诱导分化治疗、基因治疗等，在实验研究中都取得可喜进展，希望能在不久 的将来在临床应用中获得理想疗效。

　　7　多模式综合疗法是晚期肝癌的治疗原则

　　对肝癌治疗几十年的临床实践越来越使我们认识到综合治疗是肝癌能获得较好疗效的重要 原则和途径，尤其对于各种疗法均疗效不佳的晚期肝癌，多模式综合治疗更为重要。我院自 70年代开始从对肝癌的单一治疗到联合治疗，再到有选择的多模式(HODR)综合治疗，使中晚 期肝癌2、3年生存率25.0%和10.5%提高到3、5年生存率45.7%和40.0%^［20］，明 显提高了疗效。在综合治疗中应始终重视采用中西医结合，全身营养支持，护肝、对症和提 高 免疫功能等方面的治疗，这是改善病人生活质量、提高疗效的重要措施之一。对晚期肝癌进 行 综合治疗，应根据具体病情和各项检查结果，掌握适应证，有选择地进行(序贯、交替、联 合方式)治疗，这样才能获得最佳疗效。

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(2000-06-19收稿)