治疗糖尿病并发症药物的开发与进展

　　随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病若没有及时诊断、正规治疗可引起多种慢性并发症。据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经病变；约有30%的糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%～40%的Ⅰ型糖尿病患者和15%～20%的Ⅱ型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，DN的3年生存率仅为53%。鉴于糖尿病并发症的巨大危害，寻找筛选征服其并发症的有效药物已成为当今医药学界竞相研究的热点，现就这方面的研究进展综述如下。

　　1　醛糖还原酶(aldose reductase，AR)抑制剂

　　糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说，认为在一般组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢成己糖，但如超过一定数量而形成高血糖时，由于AR活化而使山梨醇的形成亢进，其蓄集一方面会引起渗透压上升，产生组织(血管、神经、肾、视网膜、晶状体等)水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，可使其他具有渗透活性的物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时减少还原型辅酶Ⅱ(NADPH)等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶等的活性。动物实验表明，抑制AR，可恢复神经传导速度，防止视网膜组织中蛋白异常渗透，减轻肾输入小动脉扩张，使肾小球滤过率恢复正常。基于上述原理，日、美、英等国竞相开发AR抑制剂，已上市的有阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。这几种药物目前临床主要用于糖尿病性视网膜病，其中托瑞司他用于成人，200 mg/d，早餐前顿服疗效确切，仅出现轻微的不良反应，约有3%的患者出现关节疼痛、腹痛、腿痉挛、头晕、腹泻等症状；依帕司他用于伴单纯性或增殖前期视网膜病变的糖尿病患者，30 mg/d，口服3个月后，取得较好效果，不良反应为偶有红斑、水疱出现(应立即停药)及偶有胆红素、肾素等升高、腹泻；索比尼尔因对糖尿病性视网膜病变的疗效和安慰剂相比，无显著差异而被淘汰；阿司他丁和泊那司他分别因毒副作用大和疗效不确切而被宣布停用。表1列出了正在开发中的AR抑制剂，其中较有希望开发成功的当属折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)，它们都具有很强的AR抑制活性，其中折那司他的作用是依帕司他的5倍。

　　表1　开发中的AR抑制剂

　　化合物　　开发企业　　　　　　开发阶段

　　ARI-509　　惠施-Ayerst公司　　准备注册

　　折那司他　 藤泽药品工业公司　　Ⅲ期临床

　　唑泊司他 　辉瑞集团公司　　　　Ⅲ期临床

　　SNK-860　　三和化学研究公司　　Ⅲ期临床

　　CT-112 　　千寿/武田制药公司　Ⅱ期临床

　　M-16209　　持田制药公司　　　　Ⅱ期临床

　　WP-921　　若素制药　　　　　　Ⅱ期临床

　　Methosorbinil　卫材公司　　　Ⅰ期临床

　　Isodibut Kiev Scientific Research Institute 临床

　　AL-4114　　奥康制药公司　　　临床前

　　FR-62765　藤泽药品工业公司　临床前

　　Isoliquiritigenin　津村工业公司　临床前

　　SX-3201　大日本制药公司　临床前

　　ICI-222155　Zeneca　　临床前

　　SC-103　　Scotia Pharmaceuticals　临床前

　　2　蛋白非酶糖基化阻滞剂(glycosylation antagonists)

　　高血糖时，糖与血管内皮细胞的蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成终末糖基化产物(advanced glycation endproduct，AGE)，糖尿病患者体内各组织的AGE含量较正常人高5～50倍，它可使血管产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症。我国首次应用逆转录PCR(RT/PCR)技术检测到SD大鼠终末糖基化产物受体(RAGE)基因，并显示RAGEmRNA广泛存在于多个组织器官内；患糖尿病时，多种组织RAGEmRNA表达即明显增加，提示AGE与体内固有的RAGE相互作用，介导糖尿病并发症的发生。试验表明，抑制了AGE的形成能防止糖尿病性视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功能障碍。因此，研究开发AGE生成抑制剂是控制糖尿病并发症的另一思路。美国奥顿公司率先开发了YM-585(氨基胍)，其商品名为匹马吉定(pimagedine)，具有抑制AGE形成及阻断AGE之间的交联的作用，目前在美国、加拿大已进入Ⅲ期临床，在日本已进入Ⅱ期临床。尚处于临床前研究阶段的AGE生成抑制剂还有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。

　　3　生长因子拮抗剂(growth factor antagonists)

　　生长激素/胰岛素样生长因子(GH/IGFS)轴异常，是发生DN的重要原因之一。在肾脏中，GH/IGFS系统的许多成分包括GH受体mRNA、GH结合蛋白(GHBP)，IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ以及相关受体、IGF-Ⅱ/甘露醇-6-磷酸受体(IGFⅡ/Man-6-PR)以及IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ6种特异性结合蛋白等均存在，统称为GH/IGFs轴。近来发现这些GH/IGF及其相应的受体或结合蛋白在肾单位中呈特定部位存在，因此认为，当循环中或肾脏中GH，GHBP或IGF等与它们相应的受体作用后，可以通过内分泌、自分泌或旁分泌等方式对肾单位的特殊部位作用而影响肾功能。研究发现DN发病各时期肾单位不同部位GH/IGFS系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到治疗DN的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽(octreotide)能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于DN的治疗，收到了良好的效果。给DN患者口服奥曲肽50 μg/d，10～12d后增至300 μg/d，12周后可使肥大的肾脏缩小，肾小球滤过率降低，同时血糖控制保持不变。

　　4　血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂

　　ACE抑制剂为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防止DN的作用。虽然ACE抑制剂的降压作用有助于改善肾功能，但是研究发现不论DN患者是否伴有高血压，均能从治疗中获益。ACE抑制剂对早期DN患者的蛋白尿有直接抑制作用，这种作用与降压作用无关。现已证明，ACE抑制剂能选择性降低肾小球出球小动脉阻力，降低肾小球囊内压，从而延缓DN的进展。

　　临床上给伴有高血压的DN患者口服卡托普利(captopril)或依那普利(enalapril)，除患者的血压得到控制外，肾脏功能也得到了恢复，同时还降低了蛋白尿。据报道，依那普利可提高Ⅱ型糖尿病患者外周组织对胰岛素的利用，降低外周胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，对DN早期损害有直接保护作用。另据报道，ACE抑制剂培哚普利拉(perindoprilat)也能改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险因素，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。因此，ACE抑制剂是人类征服DN的又一有力武器，它对DN的作用机制除改善肾小球血流动力学外，还与其清除自由基、改变红细胞内Na+-K+-ATP酶活力，使细胞内Na+，K+，Ca2+浓度得以恢复正常有关。所以尽管本类药物已是临床常用的降压药物，只需改变用途，即可用于DN的治疗；但是，DN毕竟与高血压不同，因此，ACE抑制剂的用法、剂量也应有所区别。据报道，ACE抑制剂虽然具有抑制DN患者早期蛋白尿的作用，但