幽门螺杆菌耐药性对治疗的影响

　　据Gastroenterology(1998,115:1272)载　美国Graham报告，幽门螺杆菌（Hp）对大多数常用抗生素是敏感的。从理论上说，患者只要服用敏感抗生素，且剂量和疗程充足，就可把Hp清除掉。但事实并非如此，究其原因是存在抗生素耐药菌株。

　　首先，可以认为获得性抗生素耐药是一种统计学现象。获得性抗生素耐药性是指微生物在接触该抗生素前是敏感的，接触该抗生素后产生了耐药性。细菌的增殖很快，对抗生素产生耐药的几率取决于细菌自然突变频率以及这种突变是否导致耐药表型的增加。如果耐药突变率为千万分之一，胃内Hp总数为5×10⁶，则耐药菌为500个，以致胃粘膜活检标本培养和敏感试验找不到耐药Hp。抗菌治疗失败则是由于Hp获得了抗生素耐药性；但如果这些耐药菌被联合疗法中的其它抗生素杀死，那么治疗也会成功。药理学耐药性是指在敏感菌生长繁殖部位抗生素浓度不足或疗程不够导致的治疗失败。但抗生素治疗失败主要归结于获得性抗生素耐药性。

　　其次，胃内环境不利于抗生素发挥作用。胃内抗生素弥散受限；pH值低于抗生素发挥作用所要求的；Hp生长速度慢，而大多数抗生素只对增殖活跃的细菌有效。这些因素均不利于抗生素有效杀灭Hp。同时抗生素在胃内停留时间短也是其作用受限的原因。为增加抗菌作用，进餐时服用抗生素有利有弊。业已证实，包括铋剂和呋喃唑酮局部应用在内的多种药物联合治疗是有效的，但单纯用局部治疗无效，可能是因为抗菌药不能达到有Hp寄生的全部胃壁龛。与粘液溶解剂和抗分泌药合用可提高抗菌药物的疗效，目前研究得较多的是抗分泌药物和抗生素合用。合用抗分泌药的优点是减少胃液分泌，提高胃内药物浓度；增加pH，降低最小抑菌浓度，增强抗菌效果。此外质子泵抑制剂（PPI）还有直接的抗菌作用。抗生素对pH的要求亦不相同，氨苄青霉素在中性环境中的抗菌活性比酸性环境大10倍，而铋剂和甲硝唑在pH5.5~7.0范围抗菌活性无改变。因此，是否需要控制胃液pH取决于临床试验结果。

　　影响抗生素耐药性和疗效的因素包括：①耐药菌的有无（获得性或固有的）；②存在耐药环境[生物膜现象、结合体效应（即大量细菌在一起）、胃内环境和壁龛]；③影响抗菌治疗效果的因素包括：药物的剂型（片剂、水剂、胶体、颗粒剂等）、服药与进餐的关系、服用次数、剂量和疗程以及为提高胃内pH而采用的辅助治疗（PPI、H₂受体拮抗剂）。确定理想的抗生素治疗方案时应考虑上述诸因素。

　　成功治疗还必须克服其他障碍如生物膜现象和结合体效应。细菌粘附到上皮表面可增加抗生素的最小抑菌浓度（生物膜现象），大量细菌聚集在一起使抗生素丧失其抗菌效应（结合体效应）。克服生物膜现象是比较困难的，克服结合体效应可用铋剂和抗分泌药物。

　　抗生素耐药性对治疗成功有明显的影响。Hp对克拉霉素的体外耐药性和体内耐药性通常相同，而甲硝唑的体外耐药性和体内耐药性并不相同，因此体外实验显示Hp对甲硝唑耐药，而临床治疗可能仍然有效。有报道在以PPI为主的三联疗法中，甲硝唑剂量从800mg增加到1600mg，不论对敏感Hp还是耐药Hp的治愈率都增加。

　　综上所述，目前常用用治疗方案的最佳剂量和疗程都没有确定。但如果抗生素耐药性继续增加，在开始抗生素治疗前先做药物敏感试验是必要的。

　　杨晓鸥摘译

1999.06.03