治疗成人和儿童哮喘的新药“顺尔宁”

（Singulair）

刘莹　　北京天坛医院

　　【通用名称】Montelukast，孟鲁司特

　　【化学名称】[R-（E）-1[[[1-[3[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸，单纳盐]

　　【理化性质】白色粉末，易溶于甲醇、乙醇和水，不溶于乙腈，对光敏感。

　　【药理作用】本品是一种强效的选择性的白三烯D₄（LTD₄，cysLT₁）受体拮抗剂，是新一代非甾体抗炎药物。能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞（EOS）浸润及支气管痉挛，能减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，能抑制变应原激发的气道高反应。对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用。本品与人类气道中的cysLT受体能高度选择性结合，从而阻断白三烯的病理作用。已经证明，吸入LTD₄可引起较组胺强1000倍的剂量依赖性支气管收缩。

　　【药代动力学】健康成人中观察到孟鲁司特的AUC随静脉应用剂量（3.9～18mg）的增大而按比例增加。血浆清除率平均45.5ml/min（2.73L/h），稳态分布容积10.5L，血浆终点半衰期5.1h，平均残留时间3.9h。各项指标在上述研究剂量范围内基本维持恒定。口服孟鲁司特10mg后C_max男性为385μg/L，女性为350μg/L，用药后T_max男女分别为3.7丐3.3h。AUC值分别为2441与2270mg·h/L，半衰期为4.9与4.4h，平均吸收时间为3.4与2.6h。口服平均生物利用度为64%，健康成人的血浆清除率平均为45ml/min。口服同位素标记孟鲁司特后86%可从5d的粪便中收集到，仅0.2%出现于尿中，提示其代谢物大部分经胆汁排泄。老年志愿者（平均年龄69.4岁）口服一次孟鲁司特10mg后生物利用度为61%，与青年志愿者相似，故老年患者使用孟鲁司特无需调整剂量。肝、肾功能不全时不影响孟鲁司特的排泄。同时使用茶碱亦不产生药物相互作用。

　　【适应证】本品适用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，能够改善慢性气道炎症，改善肺功能，控制哮喘症状，减少必需的β₂激动剂用量，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。

　　【用法与用量】15岁及15岁以上成人剂量为10mg，qd睡前服用。6～14岁儿童剂量为5mg，qd，睡前服用。该组患者不需再按年龄调整剂量。6岁以下患儿的安全有剂量及用法尚未确定。

　　【不良反应】顺尔宁的一般耐受性良好，不良反应较轻微，通常不需中止治疗。最常见的不良反应是头痛、偶有腹痛、咳嗽、流感样症状，儿童与成人的发生率相似。

　　【注意事项】

　　①口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定，所以口服本品不应该用于治疗急性哮喘发作，应劝告患者准备好必要的急救药品备用。

　　②虽然合用的吸入皮质类固醇制剂可在医师监督下逐渐减量，但不应骤然使用本品取代吸入或口服皮质类固醇制剂。

　　③尚未研究本品在妊娠妇女中的应用，只有在十分必要的情况下才在妊娠期间使用。

　　④尚不清楚本品是否在人体经乳汁排泄，所以在给授乳妇女使用本品时应谨慎。

　　⑤6岁以下患儿的安全有效剂量及用法尚未研究。

　　【临床评价】

　　对成年哮喘的治疗：

　　多中心研究343例（285例用孟鲁司特，58例用安慰剂）纳入双盲试验。307例（90%）完成治疗，299例（87%）完成安慰剂洗脱（Washout期）。结果表明，与安慰剂相比，孟鲁司特治疗组的FEV₁明显改善，必需的β激动剂使用量减少，治疗组的哮喘急性发作次数显著减少。与安慰剂相比，孟鲁司特治疗组的周围血嗜酸粒细胞计数明显减少，又随机选择140例中度运动性哮喘作为研究对象，54例孟鲁司特10mg，qd，56例为安慰剂对照。经12周治疗，结果显示孟鲁司特具有显著的防止由运动诱发的支气管痉挛，疗程虽较长，但并不产生对孟鲁司特的耐受性。终止治疗后2周，孟鲁司特虽未能继续维持其保护作用，亦未证实有运动性支气管痉挛症状的恶化反跳。

　　对儿童哮喘治疗的试验：

　　美国及加拿大47个医学中心336例6～14岁儿童哮喘使用孟鲁司特5mg，qd治疗2周后，与对照组相比，其平均晨间FEV₁显著改善，且发现孟鲁司特起效迅速（用药1d内），用药期间哮喘症状评分降低、β激动剂使用量减少。孟鲁司特不仅作用快速，且治疗效果能维持稳定。Reiss等报道的孟鲁司特临床观察包括50个医学中心681例慢性哮喘治疗12周（408例孟鲁司特治疗组，孟鲁司特10md/d；273例安慰剂对照），结果显示孟鲁司特对各项哮喘控制指标均有恒定而明显改善，亦未见发生药物耐受性。慢性哮喘治疗的另一重要目标是防止哮喘症状突发恶化，孟鲁司特具有突出的防止症状恶化的效果，可减少31%的复发天数与增加30%的哮喘控制天数。

　　孟鲁司特治疗哮喘的联合用药的试验：

　　Laviol-lette等的临床研究观察口服孟鲁司特合并吸入倍氯美松，642例慢性哮喘患者（FEV₁为预计值的50%～85%），均为吸入倍氯美松200μg，bid未能完全控制者，随机双盲分成4组：

　　①孟鲁司特10mg+继续吸入倍氯美松。

　　②安慰剂片剂+继续吸入倍氯美松。

　　③孟鲁司特10mg+吸入安慰剂。

　　④安慰剂片剂+吸入安慰剂。结果显示第一组FEV₁白天症状与夜间憋醒等均有明显改善。联合治疗组的哮喘症状加剧及急性发作的天数较单用吸入倍氯美松短，故联合用药可起协同作用。

　　【规格包装】孟鲁司特钠咀嚼片，5mg×5片/盒。

　　【参考价格】68.40元/盒。

　　【贮存条件】密闭室温保存。

　　【生产厂家】默沙东（英国）公司美国默克公司分部

　　【厂址】Whiethouse Station，N.J.，U.S.A

　　【进口注册证号】X19990426

　　【作者简介】刘莹（1970-），女，药师。联系电话：（010）67016611-3137。