大剂量皮质激素吸入治疗高原地区重症哮喘发作的研究

中华结核和呼吸感染 2000年第10期第23卷 论　著

作者：杨生岳　冯恩志　索玉梅　张瑛　高玲　董红梅

单位：810014 西宁，解放军第四医院呼吸内科

　　关键词： 布地奈德；哮喘；高原

　　【摘要】　目的　探讨大剂量皮质激素吸入是否有助于β激动剂对高原地区重症哮喘发作的治疗。方法　采用随机双盲对照方法，将42例高原地区重症哮喘发作患者分为布地奈德组和对照组，每组21例。两组先吸入特布他林气雾剂2.5 mg，然后布地奈德组吸入布地奈德气雾剂1.2 mg，对照组吸入安慰剂。10 min后各重复1次。所有受试者给药前、后检查肺功能、辅助呼吸肌活动，并观察患者呼吸困难、哮鸣音变化。后3项依据严重程度计分，平均值为临床指数。结果　给药后1、2、4、6 h布地奈德组一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV₁占预计值%)分别为(43±5)%、(50±5)%、(57±5)%、(67±6)%；最大呼气流量占预计值百分比(PEF占预计值%)分别为(47±5)%、(55±6)%、(62±7)%、(69±7)%；临床指数分别为5.1±0.8、4.3±0.6、3.5±0.6、2.5±0.4和对照组［FEV₁占预计值%：分别为(42±5)%、(44±5)%、(45±5)%、(45±5)%；PEF占预计值%：分别为(46±5)%、(47±5)%、(49±6)%、(49±6)%；临床指数分别为5.3±0.7、5.0±0.5、4.9±0.7、4.8±0.7］与给药前［布地奈德组：分别为(35±5)%、(38±5)%、8.3±1.0；对照组：分别为(33±5)%、(38±5)%、8.3±1.1］比较，差异均有显著性(P均＜0.01)；给药后2、4、6 h布地奈德组三项指标与对照组比较，差异均有显著性(P＜0.01)。布地奈德组有效率(95%)与对照组(62%)比较，差异有显著性(P＜0.05)。　结论　大剂量布地奈德和特布他林联合吸入是治疗高原地区重症哮喘发作的理想方法，且大剂量布地奈德吸入后2 h就可出现明显的治疗作用。

Inhaled budesonide for severe asthma at high altitude

YANG Shengyue, FENG Enzhi, SUO Yumei, et al.

　　(Department of Respiratory Medicine, Fourth Hospital of PLA, Xining 810014, China)

　　【Abstract】　Objective　To determine the benefit of inhaled high dose budesonide combined with terbutaline in patients with severe asthma at high altitude. Methods　42 patients with severe asthma at high altitude were assigned in a randomized， double-blind fasion to receive either budesonide combined with terbutaline (budesonide group, 21 cases) or terbutaline with placebo (control group, 21 cases). Both groups received terbutaline delivered by a metered-dose inhaler in a dose of 2.5 mg. Budesonide delivered by a metered-dose inhaler in 1.2 mg in budesonide group and placebo managed by a specially prepared metered-dose inhaler in control group were administered after terbutaline treatment above procedures. Repeated once after 10 min. Before and after therapy, the scores of the activity of accessory respiratory muscles, dyspnea, wheezing (clinical index) and lung function were documented. Results　At 1, 2, 4, 6 h after therapy, FEV₁% ［(43±±5)%， (50±5)%，(57±5)%， (67±6)%］, PEF% ［(47±5)%, (55±6)%, (62±7)%, (69±7)%］, clinical index (5.1±0.8, 4.3±0.6, 3.5±0.6, 2.5±0.4) in budesonide group and FEV₁% ［(42±5)%, (44±5)%, (45±5)%, (45±5)%］, PFE% ［(46±5)%, (47±5)%, (49±6)%, (49±6)%］, clinical index (5.3±0.7, 5.0±0.5, 4.9±0.7, 4.8±0.7) in control group were difference markedly comperaed with before therapy ［budesonide group was (35±5)%, (38±5)%, 8.3±1.0, and control group was (33±5)%, (38±5)%, 8.3±1.1, respectively］, all (P＜0.01). Conclusions　High dose of inhaled budesonide combined with terbutaline should be an effective therapy for patients with severe asthma at high altitude. Budesonide inbaled in high dose produces therapeutic effects as soon as 2 h after therapy.

　　【Key words】　Budesonide;　Asthma;　High altitude

　　尽管对急重症支气管哮喘用类固醇激素治疗仍有争议，但多数资料证明有效，有认为通常不推荐应用吸入型激素^［1，2］。我们对42例高原地区(海拔2 260～3 300 m)重症支气管哮喘发作患者进行随机、双盲对照试验，以探讨大剂量糖皮质激素吸入是否有助于β激动剂对高原地区重症哮喘发作的治疗。

表1　两组患者治疗前临床资料分析(±s)

　　对象与方法

　　一、 对象

　　42例均为支气管哮喘发作入院患者，符合全国哮喘会议制订的支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判断标准中的重度^［3］，并除外慢性咳嗽、心、肝、肾疾病、妊娠及其他内科疾病。男26例，女16例，年龄18～49岁。随机分为两组：布地奈德组［特布他林(terbutaline)+布地奈德(budesonide)］21例：男12例，女9例；对照组(特布他林+安慰剂)21例：男13例，女8例。两组的临床表现、体征、肺功能改变差异无显著性（P＞0.05，表1）。入院前24 h内使用过β激动剂者，布地奈德组(71%)与对照组(67%)比较差异无显著性(P＞0.05)。入院前7 d内仅对照组少数患者(29%)使用过非吸入类固醇。

　　二、 方法

　　两组患者用定量型喷雾器先吸入特布他林气雾剂2.5 mg(5喷，每喷0.5 mg)，然后布地奈德组吸入布地奈德气雾剂1.2 mg(6喷，每喷0.2 mg)，对照组吸入安慰剂。10 min后各重复1次。布地奈德组2次计特布他林5 mg，布地奈德2.4 mg；对照组计特布他林5 mg。两组患者的氧疗(4 L/ min)、抗感染及补液等基础治疗相同，未用茶碱类及口服或注射糖皮质激素。在给药前和给药后1、2、4、6 h检查记录肺功能、呼吸、心率、辅助呼吸肌活动、呼吸困难、哮鸣音变化。用全自动电脑肺功能仪(AS-500)测一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV₁占预计值%)和最大呼气流量占预计值百分比(PEF占预计值%)，连续测3次，取其最大值。用心电监护仪(M-1722B)连续监测记录心电。辅助呼吸肌活动依胸锁乳突肌回缩程度、呼吸困难依患者自觉气短程度和喘息依肺部哮鸣音多少评估。以上病情记录分为Ⅰ～Ⅲ度，Ⅰ度（轻度）计1分，Ⅱ度（中度）计2分，Ⅲ度（重度）计3分。3项计分的平均值为临床指数。给药6 h后根据患者有无恶心、心悸、焦虑、震颤、头痛副作用评分(无症状为0分，有症状为1分)。疗效判断：6 h后患者喘息或呼吸困难缓解，40＜FEV₁占预计值% ≤70为有效;呼吸困难、辅助呼吸肌活动无改善，FEV₁占预计值%＜40为无效；病情加重者为恶化。

　　统计学处理：用SPMR统计分析软件处理数据，采用方差分析、t检验或卡方检验，数据以±s表示。

　　结果

　　一、给药后FEV₁占预计值%和PEF占预计值%变化

　　布地奈德组和对照组给药后1、2、4、6 h，FEV₁占预计值%和PEF占预计值%较给药前显著增加(P均＜0.01)；给药后2、4、6 h，布地奈德组2项指标均显著高于对照组(P＜0.01)；给药后布地奈德组2项指标各时间点之间比较，差异均有非常显著性(P＜0.01)，且随时间延长而增加，以6 h增加最显著，而对照组各时间点之间比较差异无显著性(P均＞0.05，表2，3)。

表2　两组FEV₁占预计值百分比变化(%，±s)

　　注：与治疗前比较^*P＜0.01；与对照组比较^△P＜0.01(下同)

表3　两组PET占预计值百分比变化(%，±s)

　　二、临床病情变化

　　给药后布地奈德组和对照组各时间点的临床指数均较给药前显著降低(P＜0.01)；给药后2、4、6 h布地奈德组均显著低于对照组(P＜0.01)；给药后布地奈德组各时间点之间比较差异均有非常显著性 (P＜0.01)，且随时间延长而降低，以6 h最显著，对照组各时间点之间比较差异无显著性(P＞0.05，表4)。布地奈德组有效率为95%，无效率为5%，无一例恶化；对照组有效率为62%，无效率为24%，恶化率为10%，两组有效率比较（χ²＝5.558，P＜0.05）。

表4　两组临床指数(平均分值)变化比较(±s)

　　三、副作用

　　给药6 h时，对照组平均心率增加（2.8±0.9）次/min，布地奈德组平均增加（3.2±1.0）次/min，两组比较差异无显著性 (P＞0.05)。连续心电监测未发现心律失常。恶心、心悸、震颤、头痛的发生率，布地奈德组分别为1例(5%)、1例(5%)、5例(24%)、2例(10%)，对照组分别为1例(5%)、1例(5%)、6例(29%)、3例(14%)。综合评分，布地奈德组为（0.11±0.07）分，对照组为（0.13±0.09）分，两组比较差异无显著性(P＞0.05)。

讨论

　　现已公认，支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素是目前临床治疗哮喘最有效的抗炎药物。其主要机制是糖皮质激素抑制巨噬细胞和嗜酸细胞释放介质，减轻炎性介质引起的血管渗漏，抑制迟发性反应和支气管高反应性；抑制炎性细胞特别是嗜酸细胞进入肺内；抑制支气管腺体的过度分泌，增强粘液、纤毛系统的清除功能；增强β受体激动剂的支气管舒张作用。通常经静脉或口服给药较多，但单纯以吸入途径给药较少。我们采用随机双盲对照试验显示，吸入大剂量β受体激动剂特布他林后再吸入大剂量皮质激素布地奈德组，给药后2、4、6 h，FEV₁占预计值%、PEF占预计值%和临床指数的改善均显著优于单纯吸入β激动剂组(P＜0.01)。结果表明，吸入大剂量皮质激素和β激动剂联合应用是治疗高原地区重症哮喘发作的理想方法。关于糖皮质激素治疗哮喘的起效时间问题，通常认为，经口服或静脉给药起效时间至少需要6～12 h。Husby等^［4］报道，给哮喘儿童吸入布地奈德2 mg后2 h，临床病情明显改善。最近Klassen等^［5］也报道，给轻、中度哮喘儿童吸入布地奈德后能使临床症状迅速(2 h内)而显著的减轻。Rodrigo等^［6］对成人急性重症哮喘患者吸入大剂量氟尼缩松后，2 h就出现明显的治疗效果。我们对高原地区成人重症哮喘发作患者给予大剂量布地奈德吸入后2 h，临床指数和肺功能改善均较单纯吸入特布他林者显著，以6 h时最明显。结果表明，大剂量糖皮质激素吸入治疗高原地区重症哮喘发作，2 h就可出现明显的快速效果，且随时间的延长效果愈好。

　　根据分子机制，糖皮质激素是以被动扩散的方式透过细胞膜进入细胞，与胞浆内糖皮质激素受体结合而发挥作用，所以，它的治疗作用是缓慢的^［7］。但我们的试验结果和最近有作者^［5，6］报道，发现大剂量糖皮质激素吸入治疗哮喘，在2 h就出现明显的快速效果，提示可能还存在其他作用机制。关于糖皮质激素吸入的剂量问题，通常认为布地奈德吸入量为0.4～1.6 mg/d，分2～4次给予。Rodrigo^［6］报道，急性重症哮喘患者在2 h分次吸入氟尼缩松计6 mg，2 h就取得显著疗效。本组患者在10 min吸入布地奈德气雾剂2.4 mg后，2 h出现明显的治疗效果，且随时间的延长效果愈好。结果表明，10 min内经气道吸入布地奈德2.4 mg就能较快地减轻哮喘发作患者的气道局部炎症和气道高反应性，快速改善病情和肺功能。再增加剂量是否效果更好，其量-效关系如何，需要进一步对照研究。

　　大剂量β受体激动剂与糖皮质激素联合应用，由于药物的相互作用，可能会产生生化紊乱而对心血管系统有一定潜在性危害。在本组研究中，给药后6 h，布地奈德组和对照组的心率仅略有增加，两组之间比较差异无显著性。我们认为，两组患者的心率反应是β激动剂治疗反应的特有表现。两组副作用综合评分比较差异也无显著异性。但长期吸入大剂量皮质激素和β激动剂联合应用的副作用和安全性需进一步对照研究。

参考文献

　　1.Reed CE. Aerosol glucocorticoid treatment of asthma. Am Rev Respir Dis, 1990, 141:82-88.

　　2.Guttman AM, Afilalo A, Colacone H, et al. The effects of combined intravenous and inhaled steroids (belomethsone dipropionate)for the emergarnes treatment of acute asthma. Acad Emerg Med, 1997,4:100-106.

　　3.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判断标准(修正方案). 中华结核和呼吸杂志, 1993，16增刊:5-6.

　　4.Husby S, Agertoft L, Mortesen S. Treatment of croup with nebulized steroid (budesonide): a double blind，placebo controlled study. Arch Dis Child, 1993, 68: 352-355.

　　5.Klassen TP, Watters LK, Feldman ME, et al. The efficacy of nebulized budesonide in dexam thasone-treated outpatients with croup. Pediatrics, 1996, 97:463-466.

　　6.Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled flunisolide for acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med，1998，157:698-703.

　　7.Rarnes NC. Effcts of glucocortiticoids in acute severe asthma. Thorax, 1992,47:582-583.

(收稿日期：2000-04-30)