影响乳腺癌预后的相关因素,直接指导着乳腺癌患者治疗方案的选择,但在临床过程中,普遍存在着治疗过度或漏治的问题。本次乳腺癌大会对乳腺癌预后因素的分析报道,除了传统的预后指标原发灶大小、腋窝淋巴结转移数目、ER/PR状态、Her-2状态等指标,对骨髓微小转移病灶和基因芯片技术等也有着较深入的探讨。
有关骨髓微小转移病灶在乳腺癌预后判断中的价值有多篇报道,其中尤以德国学者Brann S的分析资料最为全面和权威。该报道荟萃分析了近年发表的8个相关研究资料,共计4199例乳腺癌患者资料,主要研究终结点为总生存期。在这些患者中,T1/T2为90%,无腋窝淋巴结转移为58%,接受辅助治疗为70%,结果显示骨髓微小转移(OMC,Occult Metastatic Cells)阳性率为30%(1277/4199),进一步分层分析显示肿瘤大小、淋巴结转移数目、肿瘤分级与OMC明显相关。中位随诊10年,OMC阳性组中,死亡率为18%(763/1277),显著高于OMC阴性组。OMC阳性患者中,接受未辅助治疗患者的死亡率显著高于接受辅助治疗组。该荟萃分析结果有力证明了OMC是乳腺癌重要的影响预后的指标。
英国学者进行的代号为TACT(Taxotere as adjuvant chemotheapy trial)研究,对2464例乳腺癌患者的石蜡切片进行了Her-2免疫组化检测(Immuno-histochemistry, IHC),分级0/1+ 、2+或3+,所有2+肿瘤需通过FISH(Fluorescent In situ hybridization , FISH)检测确认,只有IHC Her-2 3+或IHC Her-2 2+/FISH+者才被确认为Her-2阳性。该研究将Her-2结果与患者肿瘤大小、分级、淋巴结转移数目及ER受体表达状况进行系统相关性分析。结果显示肿瘤越大、分级越高、淋巴结转移数目越多的乳腺癌患者Her-2阳性比例越高。肿块大小>5cm为30%,2-5cm为24%,<2cm 为19%;肿瘤分级GIII为29%,GII为18%,GI为5%;淋巴结转移数目,N4为28%,N1-3为21%,N0为20%。Her-2阳性与ER阳性同时存在为13%(317/2464),说明Her-2表达患者通常对内分泌治疗无效。该研究显示Her-2(+)与多种临床不良预后因素有着密切关系,是重要的预后不良指标。
Her-2检测标准是近年来研究和争论的焦点。通常认为Her-2 3+及FISH+可被认定为Her-2阳性,可用于指导选择Herceptin单抗治疗,对预后有指导作用。而Her-2 2+患者中,79%患者FISH为阴性,所以Her-2 2+患者通常需再做FISH检测。近年来出现了另一种检测Her-2过度表达的方法,即CISH法(Chromogenic in situ hybridization, CISH)。该方法可以通过普通显微镜观察Her-2拷贝数,FISH检测需特殊的荧光显微镜才能观察,但无论FISH、还是CISH检测均昂贵,费时费力。为了降低检测成本,尤其重要的是为回顾性研究的需要,有时需快速、高能量、大规模检测Her-2,人们将组织芯片技术(Tissue Micriarray, TMA)和FISH或CISH技术结合起来,提高检测效率和降低检测成本。美国哥伦比亚大学、南加州大学和密执根大学联合对391例乳腺癌患者石蜡组织做成组织芯片,采用Spot-light Her-2 DNA探针和CISH检测系统(Zymed :aboratories, Inc.)进行检测,继而采用自动扫描数字显微技术对Her-2检测结果进行分析,它们的研究认为该方法省时省力,简便可靠。有了这样的方法可以更大规模更快速地检测Her-2表达状态,预计将会有更多证据支持her-2是乳腺癌重要的不良预后指标这一结论。
除Her-2以外,本次会议上报告了很多其他分子预后指标,具体包括表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor , EGFR)、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)、胰岛素样生长因子I受体(Insulin-like Growth Factor-I Receptor, IGF-IR)、CXCR4、Muc1,CK-19,CAIX,bcl-2,bax等等。但均为小样本研究,很难形成结论。
肿瘤是复杂的多基因、多步骤发生的基因水平上的病变,通过基因组分析可以寻找与肿瘤预后相关的基因改变。荷兰Erasmus医学中心采用基因芯片技术筛选出乳腺癌预后不良相关基因16个。他们首先对54例淋巴结阴性的乳腺癌患者根据预后情况分成二组,4年内肿瘤复发转移的为预后不良组(25例),7年随访期间无病生存者为预后良好组(29例)。然后利用Affymetrix Human U133a Genechip(23000基因转录本,对比分析了二者患者基因表达的差异,发现16种基因与预后良好相关。
晚期乳腺癌患者的预后不同于早期乳腺癌患者的预后指标,转移性乳腺癌的预后取决于肿瘤的转移部位、激素受体状况以及无病生存期的长短(Disease-free Interval)。自1984年由Possinger等首次使用PPS方法判断预后,该方法将转移性乳腺癌患者根据肿瘤转移部位,受体状况以及总生存期长短评分。根据得分情况分为低、中、高危三级,称之为预后分数(Prognostic Score, PPS)。德国Schmid等采用该评分方法对584例转移性乳腺癌患者进行了前瞻性研究,该研究认为通过该评分方法可将患者分成低、中、高危三级,与Cox模型分析的总生存曲线具有可比性,是一种方便可靠的评价预后的手段。