第三节　光动力学治疗癌症的原理

　　一、 定义

　　光动力作用是指在敏化剂参与下，经光激发，可使有机体、细胞或生物分子发生机能及形态变化，严重的可致受伤或坏死。而这个作用过程必须有氧参与，因此又称光敏氧化作用，化学上称光敏化作用。生物学及医学上称光动力作用。

　　在实验及临床应用发现，光敏剂注入有机体后，患有肿瘤细胞时吸收最多，而正常细胞吸收极微。这可能与肿瘤细胞核大，深染有关，在经激光照射后细胞内起光敏化的自生连锁反应，发现主要产生一种单态氧的物质而死亡。用光动力作用治病的方法称为光动力疗法，全称为Photodynamic Therapy，缩称PDT。

　　二、光动力作用要素

　　1．基质光动力作用首先须有受作用的物质，即基质。可以是正常的或异常的结构中的一些主要生物物质，也可以是细胞代谢产物甚至氧化形成的毒性物质，主要的是蛋白质、酶和核酸等生物大分子及其组成的成分氨基酸及碱基等。对光动力作用敏感的是蛋白质的侧链二硫键，而核酸内则以鸟嘌呤最敏感，氨基酸中则以芳香氨基酸敏感。可是氨基酸内只有色氨酸、酪氨酸、组氨酸、蛋氨酸及半胱氨酸等才是对光动力作用敏感的物质。

　　2．敏化剂以上基质述及的各种重要生物大分子的光化作用光谱多在紫外线波段，可见光的作用不敏感，可借助于光敏剂，可见光才能启动光动作的作用。要求光敏剂不但其光化作用光谱波长较长，而且能进入细胞与细胞的光敏基质紧密结合。目前国内外用于治疗恶性肿瘤的光敏化剂主要是血卟啉衍生物。

　　（1）血卟啉衍生物（HPD）的化学物质　血卟啉衍生物主要从血红蛋白中提取，分子量为598.7，分子式为C34H38O6N4，暗红色，呈酸碱两性，不溶于水，易溶于酸性或碱性有机溶剂中，暗处保存，有效期1年。

　　血卟啉衍生物的物理性质，人血清中的血卟啉衍生物的激发光谱的峰值波长是405nm，发射荧光光谱峰值是630及690nm的波长，630nm的荧光比690nm的荧光强。很明显，405nm的波长为最佳诊断光波，630nm的波长为最佳治疗的光波。

　　（2）血卟啉衍生物的生物特性用小鼠实验，静脉注射血卟啉衍生物3小时后，同位素标记法测量体内分布，随着时间的推移，不同组织中的含量比率也发生变化。注药后24小时，正常组织的实质细胞内的血卟啉衍生物（HPD）大都已消失，只有网状内皮系统细胞及结缔组织中仍有一部分HPD保留，肾、肝、脾等组织含量24小时内无变化，但肿瘤细胞则将血卟淋衍生物潴留长达7天之久。血卟啉衍生物含量在正常组织及肿瘤组织中潴留时间长短的典型差异，为光动力学治疗恶性肿瘤提供了有利条件。

　　（3）光源照射用的光源常规的有氩离子激光及大功率He-Ne激光（300～600mW以上）。为了最有效地激活血卟啉衍生物（HPD）及为了达到一定的穿透深度，容易消灭深部的肿瘤组织，以红光（He-Ne）最佳，并可借石英光纤传送，直接穿刺进入深部。

　　3．光动力作用的治疗机制 因特异亲和作用潴留于癌细胞里的HPD，在吸收光能后发生如下的变化过程：HPD吸收光子后被激发到三重态3（HPD），再将能量转移给原来处于三重态基态氧分子3O2，使之激发成活泼的单态氧1O2。这种单态氧是瞬时存在的强氧化剂，它可与其所亲和的癌细胞的基质A结合，使之强烈氧化为AOX，癌细胞因此遭破坏，而达到治疗癌症的目的。光敏反应过程为

　　HPD＋hv—→3（HPD）

　　3（HPD）＋3O2—→1O2＋HPD

　　1O2＋A—→AOX＋３O２

　　单态氧是在光敏化反应中能量转移过程的由三重激发态血卟啉衍生物所促成，而单态氧是使肿瘤细胞灭活的物质，在上述的一系列反应中，癌细胞膜的反应居于首要地位。

　　三、光动力学的临床应用

　　1．给药方法 国内应用较多的光敏剂主要为血卟啉衍生物，光源有He-Ne激光、氩激光及染料激光等。用药方法以静脉滴注输入较多，先用HPD原液在前臂内侧皮肤作划痕试验，阳性反应不宜用药，阴性反应作静脉给药。血卟啉衍生物按5mg/kg体重计算，加入5％G·S液250～500mL中稀释后慢滴，每分钟60滴。注射药物后48～72小时按不同要求进行光照诊断或治疗。注意避光，时间约1个月，有的强调3周内避免阳光直接照射即可。

　　（1）动脉给药　根据肿瘤的血液供应，取其主要动脉，顺行或逆行灌药。由供给肿瘤血液的动脉血管给药可减少用药量（应视肿瘤的部位大小而定）。用药后24小时进行第一次光照。

　　（2）肿瘤组织内照射方法为将HPD稀释成0.5％溶液，在肿瘤组织内及基底多点注射，使HPD浸润于肿瘤组织中，在注药后1小时可进行激光照射。体表、粘膜外生性的肿瘤大都可采用此方法。注意事项为，HPD不能过浓，否则注射后容易致局部剧烈疼痛。

　　注射血卟啉衍生物后48～72小时，肿瘤内HPD含量达最高峰，而从肿瘤内排出体外比正常组织晚72小时。

　　2．适应症文献报道未发现有哪一种类型的肿瘤对光敏完全不起反应。不论是未分化癌或高分化癌、腺癌或鳞癌，都有不同程度的疗效。从肿瘤生长部位看，在目前主要用于皮肤外生性肿瘤、眼、鼻腔、口腔等腔道内的肿瘤以及能经纤维内窥镜到达的腔道，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的恶性肿瘤。早期肿瘤能彻底治愈，晚期肿瘤可使症状改善、治疗创伤轻、痛苦小，一般不产生严重并发症。

　　近些年来国内外文献报道的有：

　　（1）头颈部肿瘤包括眼球、眼眶的恶性肿瘤、鼻咽癌、口腔粘膜癌、舌癌、唇癌、头皮癌、颜面皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。据观察疗效十分肯定，而且以特殊解剖部位的鼻咽癌疗效显著。是目前治疗最佳，而且副作用轻微的一种疗法。

　　（2）胸腹躯干部肿瘤呼吸系统有喉癌、气管支气管癌、肺癌；消化系统的有食管癌、贲门癌、胃癌、大肠腺癌；泌尿生殖系统有膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、阴囊癌、睾丸癌。其它还有软骨肉瘤、血管内皮瘤、蕈样霉菌病及恶性黑色素瘤。

　　（3）妇科肿瘤　如乳腺癌切除术后复发、外阴癌、阴道癌、子宫颈癌及子宫内膜癌。

　　按病理分类包括的有：基底细胞癌、移行细胞癌、腺癌、粘液表皮样癌、小细胞未分化癌、腺样囊腺癌及肉瘤等都有一定的敏感性。

　　激光光动力疗法的最佳特点是特异性高，仅对肿瘤细胞起杀伤作用，而对正常组织细胞则不产生作用，因而治疗中损伤极微。经纤维内窥镜配合把激光由石英光纤输送。由窥镜的活检孔进入腔内，对腔道粘膜早期癌作出诊断、治疗，避免了开胸、开腹大手术而获得治愈。尤其是对高龄、心肺功能不全及肝肾功能不良、血友病等不能接受手术的患者是一种比较好的治疗手段。对已向深部浸润或远处转移的肿瘤可将激光引进深部治疗，或在单纯使用光动力学治疗时、结合综合治疗、能收到更明显疗效。

　　3．光动力学治疗后组织学改变

　　（1）肉眼所见　皮肤病灶在光照后约4～6小时，出现局部充血、红斑状改变，渐渐出现水肿或水泡。溃疡创面有渗液外溢表现，如再进行光照后反应更加重、组织坏死、溃疡形成。数天后溃疡面形成棕色痂皮，约1个月溃疡基底可见新生上皮生长，痂皮脱落后留下新生皮较薄的疤痕。腔道粘膜病灶照光后当日产生局部肿胀，第2日可见白膜形成。重复光照后坏死白膜增厚，形成较厚的湿痂皮，大约3周后逐渐脱落，被新生的上皮粘膜修复。

　　（2）显微镜下组织学改变 光动力治疗24小时后，在肿瘤深部可看见微血管出现弥漫性损伤，微血管和小血管高度扩张，血管附近有大量中性白细胞及淋巴细胞浸润。72～96小时后癌组织细胞膜破裂，胞浆溶解，细胞核呈浓缩小点或棒状的退行性变化。大部分的角化区见大量核碎片与中性白细胞，这种退行性变化与放射治疗后癌细胞的改变类似，其特点是：直接光照或散射光照的癌组织内，癌细胞巢退行性变完全一样。距光深度3cm见此现象。癌巢退行性变化以中央部分最明显，癌巢表面、边缘部位残存的癌细胞明显多于中央部位。退行性改变以Ⅱ期为多见。而在没有癌细胞浸润的组织内，见不到退行性变化。

　　用电子显微镜观察见大量毛细血管内皮细胞高度肿胀，毛细血管内皮细胞的微窗孔增宽或内皮细胞断裂，红细胞、血小板从中逸出，部分毛细血管内皮细胞仅剩下一些坏死后的残迹，肿瘤细胞中见线粒体肿胀，灶性空泡化，细胞核的基质轻度凝集。

　　四、光动力疗法的副作用及其防治

　　光动力疗法中最常见的副作用主要有以下几种：

　　（1）药物过敏反应大多数文献报道在注射血卟啉衍生物（HPD）中发现过敏性休克反应，也发现缓慢性出现的胸闷、心悸不适等表现。因此，必须在用药前严格药物皮肤过敏试验，阴性反应方可用药，如在用药后一旦出现以上症状反应，经及时对症处理会很快缓解。反应极严重者，应于用药中终止，并按休克处理。

　　（2）热反应 有3％病人直接静脉注射血卟啉衍生物（HPD），在用药当天可出现低热，常在38℃左右。采取缓慢静滴时可减轻发热反应。如发热38℃以上者可用少量退热药如阿斯匹林、APC口服控制；发热轻者不必用药降温常可自然退热。

　　（3）皮肤光毒反应出现此现象主要是在注射血卟啉衍生物后避光不当所致。在用药后一周内由于白炽光或阳光直接照射、接触温水时均可出现皮肤痒感、红斑、水肿，严重者可起水泡，溃破后形成糜烂或溃疡。据报道发生皮肤光毒反应的约占2％，因而在注射血卟啉后必须避光3周，有的避光时间还要稍长，约4周。有条件的可定期检测血药浓度，每mL含0.15mg以下者，可不避光。如光毒反应强者口服息斯敏、苯海拉明、扑尔敏及皮质激素类药物可减轻，一般轻者可自愈，如个别光毒反应严重的要极积对症处理。

　　（4）皮肤色素沉着经注射血卟啉物（HPD）的患者，虽然没被阳光直接照射，仍约有半数出现皮肤变黑色（黑色素沉着），约2～3月后自然消退，一般无自觉不适症状。

　　（5）SGPT升高　应用HPD（血卟啉物）的患者约有2％出现SGPT升高，适当保肝治疗后可逐渐下降，其原因是血卟啉物（HPD）通过肝脏代射，可能对肝细胞有干扰作用，致SGPT升高，因而手术前SGPT有偏高患者须慎用。

　　总的来看光动力疗法的毒性作用少，最常见的为皮肤轻度色素沉着，少数患者在用药后有低热，转氨酶升高，或因不严格避光而引起皮肤外露部位出现光毒反应，一般经及时处理后都能很快恢复正常。最严重的是过敏反应性休克，严格皮肤划痕试验均可以避免。

　　过敏性休克的处理：HPD过敏性休克与青霉素过敏性休克相似。在HPD注入机体后成为抗原，机体无抗体产生而细胞释放儿茶酚胺、五羟色胺等血管活性物质，致血溶量下降。过敏性休克发生可按青霉过敏休克处理，应用缩血管药（副肾素），加强回心血量及心收缩力。静脉滴入或注入氟美松20mg，补充血溶量。静脉滴注时可考虑加入能量合剂，保护大脑血供，同时给予吸氧。切忌过敏性休克发生时，不能按以往轻症反应处理。监测肾功能。