7．4　铜

　　铜是大多数动物的组成成分和必需的营养素。铜缺乏可导致生长和代谢的紊乱。一个多世纪以来，已知铜是呼吸色素的必需成分，并在越来越多的蛋白质和酶中检测到。1847年Harless就指出软体动物内的铜具有重要作用。1878年Frederig首先从章鱼血内蛋白质复合物中将铜分离出来，并称这种含铜蛋白质为铜兰蛋白（hemocyanin）。1928年Hart报告铜为哺乳动物的必需元素。大约与此同时，在家养的动物中确认出现铜缺乏病——背部凹陷和腹泻。1984年报告了营养不良婴儿的铜缺乏症。以后，一些研究工作者又叙述了各种情况的铜缺乏症。于是铜对健康的意义受到越来越多的重视。

　　7．4．1　铜在人体内的分布和代谢

　　正常人体内的含铜总量约为100～150mg，其中约50～70%在肌肉和骨骼中，20%在肝脏中，5～10%在血液中。少量存在于铜酶中。各器官组织中的铜浓度，以肝肾、心、头发和脑中最高；脾、肺、肌肉、骨次之；脑垂体、甲状腺和胸腺最低。

　　正常人全血铜含量约为100μg%。在红细胞和血浆之间的分布大体相等。正常人血清铜浓度稳定，不受年龄、性别、月经部位主要在胃和小肠上部。吸收后运送至肝脏、骨髓等处，用以合成血浆铜蓝蛋白及铜酶，参与血红素及细胞色素的合成。肝脏在铜的代谢和内环境稳定中起着核心的作用。

　　正常人每日通过粪、尿、汗等各种途径约排出1～3.6mg的铜，其中约80%通过胆汁排出，其次则通过小肠粘膜。随尿排出的铜其量微，通常每24h少于30μg。

　　7．4．2　 铜的生理功用

　　铜吸收后，经血液送至肝脏及全身，除一部分以铜蛋白形式储存于肝脏外，其余或在肝内合成血浆铜蓝蛋白，或在各组织内合成细胞色素氧化酶、过氧化物歧化酶、酪氨酸酶等。这些铜蛋白和铜酶在人体内起着下述种种重要生理作用。

　　（1）维护正常的造血机能　铜至少在以下两方面维护正常的造血机能：①促进铁的吸收和运输。当血浆铜蓝蛋白浓度降低时，自小肠和自组织与肝脏的储备铁输送至血浆的铁减少。显然，铜蓝蛋白催化二阶铁氧化成三铁对于生成运铁蛋白有重要作用；②铜蓝蛋白（可能还有细胞色素氧化酶）能促进血红素和血红蛋白的合成。所以，铜缺乏时可影响血红蛋白的合成，产生寿命短促的异常红细胞。

　　（2）维护骨骼、血管和皮肤的正常　 铜酶赖氨酰氧化酶促进骨骼、血管和皮肤胶原和弹性蛋白的交联。缺铜时骨骼结构疏松易碎，发育停止，心脏、主动脉和大血管中弹性蛋白含量降低，组织张力降低从而易于发生动脉瘤和血管破裂。皮肤也由于胶原和弹性蛋白含量降低而发生相应的病变。

　　（3）维护中枢神经系统的健康含铜的细胞色素氧化酶能促进髓鞘的形成和维持，多巴胺β羧化酶、酪氨酸酶则与儿荼酚胺的生物合成有关。已报告缺铜可导致脑组织萎缩，灰质和白质变性，神经原减少，精神发育停滞，嗜睡，运动障碍等。

　　（4）保护毛发正常的色素和结构　 铜酶酪氨酸酶能催化酪氨酸转为多巴（dopa,即3，4二羧苯丙氨酸），并进而转为黑色素。缺铜时，黑色素生成障碍，结果毛发脱色。铜酶硫氢基氧化酶具有维护毛发结构正常及防止角化的作用，缺铜时硫氢基氧化酶缺乏，结果毛发角化，出现具有钢丝样头发的卷发症。

　　（5）保护机体细胞免受超氧离子的毒害 心、肝、脑、骨髓中有一些细胞铜蛋白（cytocuprein），包括脑铜蛋白（cerebrocuprein）、红细胞铜蛋白（erythrocuprein）和肝铜蛋白（hepatocuprein）等具有超氧物歧化酶的活力，因而称为超氧歧化酶。它们催化超氧离子成为氧和过氧化氢，从而保护活细胞免受毒性很强的超氧离子的毒害（这种超氧离子是分子氧氧化体内某些底物时产生的）。所以超氧物歧化酶是保护需氧生物细胞赖以生存的必要酶。

　　除了上述生理作用外，铜对胆固醇代谢、心肌细胞氧化代谢、机体防御机能、激素分泌等许多生理、生化和病理生理过程也有影响。

　　7．4．3　铜的需要量和来源

　　虽然，1928年就已提出铜为哺乳动物所必需，但直到70年代，铜才正式有供给量标准。由于对铜的代谢、生理和营养作用的了解还很初步，因此，现在所提出的需要量初步建议。世界卫生组织已提出每天每公斤体重的铜需要量婴幼儿为80μg，较大的儿童为40μg，成人为30μg。美国提出成人铜的RDA为2～3mg。

　　对于长期接受肠外营养的病人，推荐输注液中每天每公斤体重加入20～30μg的铜。

　　铜广泛分布于各种食物，如谷类、豆类、硬果、肝、肾、贝类等都是含铜丰富的食物。通常成人每天可从膳食中得到2.5～5mg的铜，能充分满足需要量。

　　牛乳含铜量很低，约为0.015～0.18mg·L-1。人乳含铜量高于牛乳，但随着哺乳期延长含量逐渐降低（例如从哺乳初期的1.05mg·L-1降低至哺乳末期的0.15 mg·L^-1）。因此，在以牛乳进行全人工喂养间或在母乳喂养的后期，应当注意铜的补充。

　　7．4．4　铜缺乏病、先天性铜代谢障碍疾病和铜中毒

　　（1）铜缺乏病　人体明显的铜缺乏病首先报告于1964年，发现于蛋白质-能量营养不良的婴儿，以后又报告了许多病例。

　　人们一般都能从膳食中得到满足需要量的铜，通常不致发生缺乏。铜的缺乏病主要发生于以下几种情况：①早产儿；②全面营养不良和长期腹泻；③伴有小肠吸收不良的病变；④长期完全肠外营养的病人；⑤长期使用螯合剂。

　　足月婴儿肝中铜储备通常足够供应婴儿4～6个月，如开始进食乳以外含铜丰富的食品，也不致发生铜缺乏。但婴儿肝中的铜储备主要是在妊娠最后三个月积聚的，所以早产儿的铜储备非常不足。此时，如采用牛乳人工喂养（牛乳含铜远低于人乳），就容易发生铜缺乏。早产儿的铜缺乏病通常在出生2～3个月时发生。铜缺乏病的特征是骨质疏松症，嗜中性白细胞减少症，贫血（这种贫血开始是血红蛋白过少性的。而后正常母细胞中的铁代谢受干扰，并有红细胞生成障碍。骨髓检验可见铁的大量沉着，而用铁治疗无满意效果、皮肤和毛发脱色，张力减退，精神性运动障碍（psychomotor　 retardation）。血清铜和血浆铜蓝蛋白浓度、血浆铁清除率和红细胞铁吸收降低。而此时如单独给予铜。这种缺铜综合症的种种症状都可消失。

　　上述铜缺乏症亦可发生于胃肠功能失调或全人工喂养而不补充铜的早产婴儿。

　　铜缺乏病亦见于完全肠外营养而不补充铜的成人。1974年Vilter报告了1例成人铜缺乏病，在2个半月中每天只得铜0.1mg，结果出现体重减轻、嗜中性白细胞减少症和贫血。其血浆铜为20μg%，而铜蛋白测不到。经给铜每天1mg共7天，这些症状就很快消除。

　　在秘鲁已报告蛋白质-能量营养不良的婴儿发生了难治的贫血和中性白细胞减少症。后来发现了铜缺乏症的生化证据，于改变饮食后，许多病人的症状就消除了。但有些人仍需铜剂治疗。

　　铜缺乏病还继发于慢性小肠吸收不良、给螯合剂或锌剂之后。锌和铜互相吸收。在动物，锌摄入量高时可引起铜缺乏病，特别是铜的摄入量处于缺乏边缘时。在人体曾报告因缺乏锌而患肠病型肢皮炎的婴儿。每到接受300mg的锌，三周后发生了铜缺乏病。

　　上述几种原因引起的铜缺乏病均可用铜剂治疗。婴儿营养性缺乏病用1%硫酸铜口服，剂量为每天2～3mg的硫酸铜，即可得到良好疗效。对完全肠外营养病人，通过输液使婴儿每天每公斤体重得到20～30μg的铜，成人每天总共得到0.5～1.0mg的铜，即可防止病人血浆铜下降，并可治愈病人的铜缺乏病。

　　（2）先天性铜代谢障碍疾病　 以下两种铜代谢异常疾病的发生，并非由于膳食有缺铜或消化道疾病引起的铜的吸收不良等后天的原因，而是由于先天性的铜代谢障碍。

　　 ① 肝豆状核变性（Wildon病）这是一种常染色体隐性遗传的铜的代谢障碍所引起的少见疾病，1912年首先由Wilson报告，我国先后约已有50例报告。

　　本病起因是由于先天性的铜代谢障碍，用放射性铜研究表明，肝豆类核变性者铜吸收增加，达56%。而同时肝脏合成铜蓝蛋白远少于正常，从胆汁排出铜的过程发生障碍，于是引起大量铜在肝内沉着，肝铜浓度可达正常人的20～50倍以上。肝内铜沉着超过肝脏铜结合力时，血浆游离铜（非铜蓝蛋白结合铜）就上升至正常的5～10倍，这就导致铜在肝、脑、角、膜、肾等器官组织中沉着，造成危害。

　　肝豆状核变性的症状是肝硬化，大脑豆状核区功能不全的神经性异常，共济失调，肢体震颤，角膜Kayser-Fleischer环（角膜外缘呈棕色或灰绿色的环），皮肤色素沉着，与低磷酸盐血症及低磷酸盐血症及低尿酸血症一起出现的以氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿为特点的肾异常。血清铜浓度通常降低，尿铜排出量显著增加，铜蓝蛋白浓度一般下降，白细胞色素氧化酶活力下降。

　　本病治疗原则是消除身体组织中过量的铜，并防止铜在各器官组织继续沉积。为此应尽量减少铜的摄入和促进铜的排出。为促进铜的排出可使用能随尿排出的各种铜螯合剂，其中D青霉胺有良好的临床效果。

　　②Menke综合征 亦称Menke卷发综合征或Menke钢丝样发综合剂，是另一种先天性铜代谢异常的疾病。它以X链急性遗传。

　　患者血液、肝脏、大脑中铜含量减少，组织中铜酶（如细胞色素氧化酶、结缔组织胺氧休酶、多巴胺β-羧化酶和酪氨酸酶）的活力减退，可能是上述病奕的基础。

　　上述病变的基本原因，可能是铜从小肠粘膜细胞运入血液和肝脏中的铜含量却减少。最近，进行Menke病患者皮肤的纤维母细胞培养，表明其铜含量增加。因此，细胞输送的异常看来不限于小肠粘膜细胞。

　　铜盐（如硫酸铜）对本病有良好的疗效，使血清铜浓度迅速恢复，血浆铜蓝蛋白浓度渐趋正常，一般情况逐渐好转而康复。

　　（3）铜中毒

　　①急性铜中毒饮用与铜容器或铜管道长时间接解的酸性饮料（包括碳酸水、柠檬柑桔类果汁等）可引起轻度急性铜中毒，出现恶心、呕吐、上腹部痛、腹泻等胃肠刺激症状和头痛、眩晕、虚弱和金属味等神经症状。

　　②慢性铜中毒　 慢性铜中毒已见于某些动物。每天给山羊喂1.5g硫酸铜，经30～80天可引起慢性中毒。出现迟钝、抑郁、厌食、黄疸等状。解剖可见肝硬化及肾脏充血，此时肝肾中铜含量显著增加。但人体除上述肝豆状核变性中有慢性铜中毒外，几乎见不到其它慢性铜中毒的征象。长期吃大量牡蛎等贝类、肝脏、蘑菇、硬果和巧克力等含铜量高的食品者，他们的铜摄入量可较正常的每天摄入量（2～5mg）高10倍以上，但从未发现慢性铜中毒的证据。

　　7．4．5　一些疾病中的铜的代谢异常

　　下列疾病可引起血清铜浓度增高：病毒和细菌感染、类风湿关节炎、风湿热、红斑性狼疮、多发性硬化、心肌梗塞、严重的甲状腺毒症、急性和慢性肝病、急性和慢性白血病、各种肿瘤（如白血病、支气管肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、淋巴瘤等）、血色病、门脉或胆汁性的肝硬化、精神分裂症、缺铁性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血性贫血、恶性贫血、镰状细胞性贫血等。

　　淋巴瘤患者（包括何杰金病）血铜在治疗前升高，经有效治疗后降低，缓解者可达正常值，再升高常为复发之先兆。

　　精神病患者清铜均有显著增高，新发病例高于多年患者。

　　输入雌激素、甲状腺激素、垂体激素及进行外科手术等亦可引起血铜升高。

　　在下列疾病中血清铜浓度降低：粘液性水肿、恶性营养不良（Kwashiorkor）、口炎 性腹泻、粥样泻（coliac disease）、自发性低蛋白血症。

　　在下列疾病中血清铜/锌比值明显增大：支气管癌、白血病、何杰金病、肉瘤、结性淋巴瘤肺结核、弥漫性淋巴瘤、皮肤病、赘生物、胰腺疾病、神经系统疾病、缺铁性贫血、镰状细胞性贫血。这在诊断上有参考价值。

　　膳食和体内肝脏中锌/铜比值增大是引起心血管病的因素。由于血清或血浆中的锌/铜比值并不反映肝脏锌/铜比值，已做了对红细胞超氧物酶活力的测定，初步数据表明这是一个可用来从侧面了解肝脏锌/铜比值的方法。