第四节　排异反应

　　排异反应超急性排异反应，急性排异反应和慢性排异反应。

　　一、超争性排异反应

　　超急性排异反应可以在脏器移植后数分钟内发生，是因为受体血液循环中存在着抗新脏器的抗体，其结果使新移植的脏器在数小时内发生功能衰竭。超急性排异反应在肾脏移植和心脏移植中比较常见，在肝脏移植中比较少见，但也见报道^[11]，主要发生在供受体ABO血型不相合的时候。超急性排异反应与移植肝早期功能不全有时很难鉴别。供受体之间的交叉配型试验阳性可以支持超急性排异反应的诊断。如果肝脏再灌注后短时间内出现严重的凝血功能障碍，应高度怀疑超急性排异反应的存在。对肝脏活检组织的免疫组化检查可以发现肝窦内存在着颗粒状免疫球蛋白（IgG和IgM）和补体（C₃和C_lq）的弥温性沉积。

　　二、急性排异反应

　　急性排异反应是由T细胞介导的排异反应。其发生率可高达70%-80%，很少在术后5d之内发生。主要临床表现为发热、腹泻、食欲下降和肝区胀痛。实验室检查发现血清ALT、ALP、胆红素均明显升高，白细胞总数、中性粒细胞、嗜酸粒细胞也可以明显升高，胆汁分泌量减少，颜色变淡或呈水样。但所有临床表现，没有一项对急性排异反应的诊断具有特异性^[12]。

　　血清中的游离白介素2受体(sIL-2R)浓度可以作为诊断急性排异反应的重要参考依据，一般需要有术前的测定值作对照。急性排异反应时。sIL-2R可以明显上升，随后着排异反应的控制而逐渐下降。但是sIL-2R缺乏特异性，发热、细菌感染、病毒感染均可以使sIL-2R上升。目前无法区分sIL-2R升高是由于排异反应还是由于其他原因所致，但可以通过排除法确立排异的诊断。我们对3例肝移植病人进行了血清中sIL-2R检测，每次排异反应发生时，血清中sIL-2R明显升高。其中2例还检测了胆汁中的sIL-2R，排异反应时，胆汁中的sIL-2R也明显升高，经冲击治疗后，均明显下降，胆汁中sIL-2R可以较快降至正常，而且基本不受发热，细菌感染、病毒感染等因素的影响。所以，在化验指标中，sIL-2R是一个应该值得重视的指标。

　　有的学者认为胆汁中白细胞介素6（IL-6）的含量能够比较特异地反映急性排异反应的情况^[13]。手术当天胆汁中IL-6浓度较高（1228±317ng/L），但在术后48h内即可降至正常<50 ng/L肝脏缺血性损害，感染和脓毒血症时，胆汁中IL-6均不升高。而发生急性排异反应时，IL-6可以急剧上升(1090±990ng/L),并随抗排异治疗而下降。胆管炎时，胆汁中IL-6受体可以升高(146±47ng/L)但升高中的幅度远没有排异反应时大。

　　循环细胞的粘附分子1（cICAM-I）是由胆管上皮细胞、内皮细胞、肝细胞和浸润性淋巴细胞分泌。当发生排异反应时，血液和胆汁中的cICAM-I均可以明显升高，而感染时，血液中cICAM-I升高而胆汁中cICAM-I不升高^[14]。

　　急性排异反应的诊断，主要还是依靠活检病理检查。急性排异反应时，主要病理表现为门管区单核细胞浸润伴门管区和终末肝小静脉的内皮炎，胆管内皮细胞损伤也不少见。虽然体液中的补体系统也参加急性排异反应，但急性排异反应主要是由免疫细胞所引起的。主要病理表现为门管区水肿和混合细胞浸润。免疫染色可以发现，门管区浸润的细胞主要为T淋巴细胞，也可见中性粒细胞和嗜酸粒细胞，个别病人可以以嗜酸粒细胞为主。嗜酸性粒细胞的存在对区分排异反应和病毒性肝炎有一定的意义。门静脉内皮炎性细胞浸润（内皮炎）也是排异反应的一个特征性表现，浸润的细胞主要包括辅助性T淋巴细胞、抑制性/细胞毒性T淋巴细胞和自然条件杀伤细胞。小叶间胆管的炎细胞浸润和损伤也是排异反应的一个特征性表现，中性粒细胞和淋巴细胞可以侵入胆管上皮细胞，上皮细胞可以表现为肿胀、空泡形成、胞浆呈嗜品红性和核固缩，有些上皮细胞可以表现出有丝分裂活动。直径在30-60µm的胆管首先受到侵犯。肝实质内可见散在性肝细胞肿胀和变性。肝小静脉的变化和门静脉相似。单独存在的胆汁淤滞或门管区细胞浸润有时并不能作为排异反应的依据，但如果同时存在胆小管和静脉内皮受累，则为排异反应的表现，严重的排异反应可以出现灶性或片状肝细胞坏死。

　　急性排异反应必须与感染、肝动脉血栓形成等其他并发症相鉴别，因为两者在治疗上是截然相反的。

　　急性排异反应的第一线治疗用药是大剂量的甲基强的松龙。一般是每天0.5-1g（儿童20mg/kg）静脉给药，可以连续3d，然后根据表8-2减量至维持剂量。如果甲基强的松龙治疗无效，或减量后排异反应聘同反跳现象则应使用OKT3。OKT3对90%以上的激素耐受型排异反应有很好的效果，OKT3的剂量为 5mg/d。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞免疫球蛋白对治疗激素耐受型排异反应也有效^[15]。如果OKT3无效，应改成FK506。也有人主张，一旦出现激素耐受性排异反应时，应立即将环孢素改成FK506^２。FK506开始剂量为口服0.3mg·kg^-1·d^-1，，然后将血清谷浓度调整为0.5^-1.5/µm，并停用硫唑嘌呤，减少强的松的剂量。

　　三、性排异反应

　　急性排异反应很少导致移植肝功能丧失，但慢性排异是远期移植肝肝功能丧失一个重要原因。其典型表现为肝功能慢性下降。慢性排异反应组织学表现为门管区纤维化、血管内膜下巨噬细胞浸润、肝小动脉消失和胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome）一般没有淋巴细胞浸润。慢性排异反应的病人，由于肝细胞的P450细胞色素系统受到破坏，其血液环孢素浓度可以持续在较高的水平^[18]。

　　慢性排异反应的特征病理表现为：①小胆管减少或消失（胆管消失综合征，VBDS）；②肝动脉内膜下脂质吞噬细胞和泡沫细胞沉积，引起肝动脉狭窄或消失（排异反应性动脉炎）；③小叶中央坏死、纤维化和淤胆；④门脉性纤维化。慢性排异反应时，可以表现为无症状性碱性磷酸酶和γ谷氨酰胺转移酶的升高，晚期可以表现为进行性黄疸。

　　部分慢性排异的病人可用FK506治疗^[17]，但大部分病人需行再次肝移植，再次肝移植的效果也往往较差。

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