十一、生物导弹与肿瘤导向治疗

　　众所周知，导弹的主要部件一是能追踪目标的导航系统，二是摧毁特定的目标。应用这一原理制备出一种能追踪肿瘤而又能专一性地杀伤肿瘤的“武器”，我们就称之谓“生物导弹”，它的基本部件是能特异地识别肿瘤抗原目标的抗体以及在抗体的末端接上杀伤瘤细胞的毒性药物。这样从理论上讲，只要我们研制出有可识别肿瘤细胞的抗体，并使它带上药物就可大功告成。但事实上并不那么简单，首先是抗体问题，早期人们是用纯度及特异性相对较高的肿瘤抗原免疫小鼠后的完整抗体（即由识别抗原簇的Fab片段和Fc片段所组成的免疫球蛋白）,使它的“尾端”（Fc片段）携带上放射性核素碘（125I）；1975年杂交瘤技术的建立及单克隆抗体的问世，使单抗与放射性核素的结合，推动了肿瘤导向治疗的进展。然而，经过一段时间的实验，单抗与多抗在体内治疗的结果，并没有明显的差别，其主要原因是：①单抗和多抗都是完整抗体，它们一旦进入机体，就会被正常组织交叉吸附，不能相对集中地到达靶肿瘤；而且不容易清除和排出体外；②由于完整抗体的分子量大，不易通过机体的生理屏障（如结缔组织等）进入肿瘤中心部位；③由于完整的抗体都来源于小鼠，对人体来说是一种异性蛋白，所以可在体内产生抗抗体而被中和。由于存在以上问题，因此使完整抗体用于导向治疗受到限制。

　　根据以上存在的问题，近十年来科学家们已设法研究制出应用小分子量的抗体片段，而且设法用人—人杂交瘤来制备人—人单克隆抗体，目前又用基因工程的方法来制备出基因工程抗体，这是一种不含Fc片段的Fab小分子多肽，并建立了双功能抗体技术。后者有特异性识别的双臂（即把两个Fab片段结合在一起），因此有双重识别能力，即既可以与肿瘤结合，又可与药物弹头相连接。由于基因工程抗体不含Fc片段，因此减少了非特异吸附，并可将鼠源性成分减少到最低限度；小分子的基因工程产物，有利于杀瘤物质进入肿瘤内部且不易被宿主识别为异物而产生抗抗体；这种双功能抗体，使弹头直接命中瘤细胞，若将双功能抗体与LAK，TIL细胞联合应用，则可获得更大的效应，从而有效地控制恶性肿瘤的发展。

（丁仁瑞）