4．儿童幽门螺杆菌感染的研究
幽门螺杆菌与儿童胃十二指肠疾病
近几年，有关幽门螺杆菌与儿童消化道疾病的研究论文日渐增多，发现了不少有别于成人的临床特点，涉及微生物、流行病、儿科临床、检验、免疫、药理等诸方面。这些研究成果不但可以指导儿童患者的诊疗，也有助于提示Hp在成人体内的作用规律，现做一简要介绍。
1 儿童Hp感染的流行病学
各年龄段儿童都可以发生Hp感染，较大样本的调查证实，儿童Hp感染与年龄呈正相关，儿童Hp感染率与年年呈正相关；而且，不同地区、不同人种儿童的Hp感染率也不尽相同。总的发病趋势是：在经济发达国家的白人儿童中感染率低，初始感染的年龄较大；而发展中国家的儿童Hp感染率高，初始感染的年龄较小。法国10岁以下儿童的感染率为3.5%，而阿尔及利亚为45%，象牙海岸为55%。
我国儿童的Hp感染率也较高，胃癌高发区的儿童感染率更高，且寝感染年龄提前。笔者对陕北某县（胃癌标化死亡率54/10万一小学228名6岁-12岁健康学生进行了胃镜检查并同时活检夹取胃粘膜进行尿素酶试验，结果为111例（48.7%）呈阳性，其分布为：6岁7例（29.2%），7岁14例（43.8%），8岁14例（58.3%），9岁15例（60.0%），10岁75例（57.7%），11岁18例（42.9%），12岁28例（50.9%）。而该县成人感染率为65.2%。我国广东某县胃癌病死率仅为5/10万，对一小学181例7岁~12岁的儿童胃镜活检调查结果表明：尿素酶试验阳性者7岁~8岁25.6%,9岁~10岁34.2%,11岁~12岁37.5%。各年龄段均明显低于胃癌高发区。此外，儿童Hp感染也有家庭聚集现象。据Drumm等报道，感染了Hp的同胞兄妹80%以上有Hp感染的血清学证据，而年龄配对的对照组仅13%有Hp感染。父母感染了Hp的儿童比双亲未感染Hp的儿童检出率高。1986年Langenberg等证实夫妇间存在相同的Hp限制性核酸内切酶片断。Hp感染的聚集现象也见于低能儿童的学校中。这些证据似乎表明，Hp感染与遗传易感性无关。除极少数灵长灵动物，在与人类关系密切的哺乳动物体内和大自然中，尚未发现Hp的存在。有较多的证据提示，Hp主要以“人—人”途径传播。Hopkins等经多因素多元回归分析发现，在智利生食受Hp感染水浇灌的蔬菜可能是Hp传播的重要途径。内镜检查引起的交叉感染近年来也受到重视，一份对281例胃镜受检者的回顾报告称，估计1.1%的受检者有因内镜检查而感染Hp的可能性。有学者通过体内和体外试验证明，十二指肠液对Hp有强大的杀菌作用，使Hp难以在粪便中存活，从而提出，“人—人”传播主要通过“口—口”途径，而非“粪—口”途径。
2 Hp感染与儿童胃炎
系统的病因学研究已经证明，Hp与慢性胃炎的发病有明确的因果关系。经组织学证实儿童慢性胃炎病例中。Hp检出率阳性率在60%以上，而组织学检查未见异常者，继发性胃炎（药物性、胆汁反流性、嗜酸细胞性胃炎）、胃克隆氏病患儿未能检出Hp。若清除Hp感染，则儿童的慢性胃炎症状可获明显减轻。
Drumm前瞻观察了10例儿童Hp相关性胃炎，认为Hp主要侵犯患儿的胃窦部，内镜下见胃窦粘膜充血、水肿、糜烂以及胃窦部结节样改变。显微镜下可见粘膜固有层（少数为粘膜全层）以淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润。粘膜中的淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润。粘膜中的淋巴滤泡形成处，和胃镜下所见的小结节状改变有良好的相关性，被认为是小儿Hp感染的组织学特征。而成人Hp相关性胃炎中，极少见到粘膜小结节状改变和淋巴滤泡增生组织像。但在全部Hp感染的儿童中，均见到程度不同的慢性胃炎表现，其中77.8%为活动性，其中个别儿童已出现胃粘膜萎缩性表现，年龄最小者仅9岁。
3 Hp感染与儿童消化性溃疡
儿童消化性溃疡的病因不甚明了，发病率明显低于成人。以往的研究多集中于遗传等因素。Hp的致病性确认以后，学者们认识到，和成人一样，Hp同样是儿童溃疡病的促发因素和复发因素。一项对13例患儿十二指肠球部溃疡的前瞻性研究显示，在球溃疡发作前，所有患儿均有Hp相关性胃炎病史，而胃粘膜无感染的儿童十二指肠球溃疡极为少见。
在十二指肠球溃疡患儿的球部胃上皮化生灶可检出Hp，若将Hp清除则溃疡不易复发。推测球部粘膜上的胃上皮化生灶为Hp感染提供了适宜的生长环境，引致粘膜炎和粘膜破溃。有研究表明，儿童球溃疡的发病与成人相似，可能与高胃酸和高胃蛋白酶水平有关。实验室发现，儿童Hp相关胃炎与血清胃泌素及胃蛋白酶原Ⅰ及胃泌素水平下降。因此，Hp在消化性溃疡发病中，除可有直接作用外，还可能与“胃泌素—胃酸—胃蛋白酶原”分泌过多有关。
4 儿童Hp感染的诊断
一般认为，反复发作的上腹疼痛不适是儿童Hp感染的主要症状，且经治疗清除Hp后大多数患儿症状消失；但当73%的患儿Hp相关胃炎复发时，仅13%的患儿出现症状。这说明，感染了Hp的患儿在临床上常无症状，治疗的安慰剂效应起了作用。因此，儿童Hp感染的诊断，似比成人更需要依赖实验室检查。胃粘膜活检组织细菌培养是验证其它Hp诊断性检测的金标准，但因患儿难于接受内镜活检，且费时多，耗资大，不适宜临床应用。组织切片革兰染色、苏木精一伊红染色、改良姬姆萨染色均可部分地满足诊断需要，但其特异性和敏感性均逊于银染色法。而银染法繁琐、费时，不能常规使用。活检标本的快速尿素酶试验是临床上应用最广、最为便捷的成人Hp感染的诊断手段，但在儿童的敏感性低于成人，可能与活检组织内细菌数量较少有关。
尿素呼吸试验属非侵入性检查，13C尿素呼吸试验无放射性，结果准确，是诊断小儿Hp感染和鉴定治疗效果的良好方法。其缺点是费用大，难以广泛应用。以14C代替13C标记尿素可以大大降低费用，但因14C有放射性，应用于儿童尚有顾虑。在儿童用ELISA法检测血清HpIgG抗体，其特异性达99%，敏感性达96%，适于在儿童推广。值得注意的是，用ELISA法检测儿童Hp感染时，必须使儿童血清标准化，即以OD值超过正常儿童2个标准差为Hp感染的阳性标准，不宜使用成人血清标准对儿童检测结果进行评价。因为成人血清内抗体水平较高，很多Hp感染患儿有可能被漏诊。这一方法的局限是，不能确定现症感染，用于观察药物疗效时也不如其它方法反映及时。另外，小儿血清中HpIGA和HpIGM抗体含量较成人低，用于诊断小儿Hp感染敏感性差。
5 儿童Hp感染的治疗
目前，尚未找到可用于根除Hp感染的特异性药物。现阶段，主要采用2~3种药物联合治疗。儿童Hp感染的菌株一般耐药性低，治疗效果优于成人，常采用二联法，以避免增加药物反应的机会。铋剂常被用作控制Hp感染的核心药物，在多种治疗方案中，均有铋剂参加。一般认为，常规剂量的铋剂对儿童是安全的，医师们推荐最好选用次枸椽酸铋，因每服30mg次水杨酸铋剂相当于服了263mg的水杨酸，可对10岁以下儿童造成严重不良反应。个别超量服用者，还有可能造成肾功损害。
在1994年召开的第10届世界肠病学术大会和第7届欧洲胃十二指肠疾病与幽门螺杆菌大会上，对Hp的治疗推荐了两个基本治疗方案：
①以铋剂为基础的治疗：胶体次枸橼酸铋（CBS）+四环素+甲硝唑。连续服用10～14d，痊愈率可达80%～90%。如用于儿童，四环素应换用阿莫西林较为适宜。
②以奥美拉唑为基础的治疗：奥美拉唑+阿莫西林；阿奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑；奥美拉唑+阿莫西林+克立雷素。
以2周为一疗程，副作用少，尤适于胃酸分泌旺盛有溃疡病的患者。上述治疗方案如何应用于儿童，疗效如何，均有待于继续研究。值得注意的是：儿童Hp感染在治疗后的复发率可能高于成人。有人对清除Hp感染的患儿随访18个月，发现Hp感染的累积复发率达26%。这可能因Hp为“人—人”传播，小儿免疫系统发育不健全，可从家庭或其它密切接触者处受到再感染。因此，在对小儿治疗的同时，也应治疗与之密切接触的成人。
鉴于Hp感染是胃癌的始发因素已得到公认，人们推测：自儿童期即控制Hp的感染，不仅可预防治疗良性上消化道疾病，也有望降低胃癌的发生率。这正是我们应当重视儿童Hp感染诊疗研究的深远意义所在。
刘端褀
北京军区总医院（北京100010）