幽门螺杆菌与胃十二指肠疾患研究进展

　　胃、十二指肠疾患包括胃炎、十二指肠炎、胃十二指肠溃疡及出血、胃癌等，在中医学中属“胃脘痛”、“嘈杂”、“吐酸”、“痞证”等范畴。自1983年澳大利亚Warren和Marshall发现在人胃上皮细胞表面生长着一种幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）以来，国内外研究，95%以上的十二指肠溃疡、80%的胃溃疡、90.5%的慢性活动性胃炎以及发达国家中35%的胃癌、发展中国家中85%的胃癌同Hp感染有关；国内学者范学工博士经实验研究，在国际上第一次证实了Hp能增加胃上皮细胞的繁殖，Hp感染是胃癌发生的直接原因之一。现就Hp有关的研究，中西医结合清除Hp及治疗胃十二指肠疾患资料综述如下。

　　1 Hp病原学研究

　　1.1 Hp形态

　　Hp系革兰氏阴性菌，呈弧形或S形状，长1.5μm～3.0μm 宽0.5μm，菌体光滑，两端纯圆，鞭毛位于一端，有2～6根，偶从两端发生，鞭毛顶端呈球形，鞭毛餐被鞘，鞘与细胞壁的外膜直接相连。

　　1.2 Hp的生活环境

　　Hp在微需氧下，37°C环境生长。Hp定居于胃粘膜上皮表面，粘液深部的微需氧环境中，从扫描电镜下Hp位于胃上皮细胞连接间沟及胃小凹内，横卧在微绒毛的表面，垂直插入微绒毛间或粘液中，有细丝或粘着带粘附在胃上皮表面。尚可定居于胃粘膜化生区：食管、十二指肠、Meckel氏憩室等胃粘膜化生部位。

　　1.3 Hp的特点

　　Hp具有分泌尿素酶的特点，此酶分解胃液中尿素，产生氨，形成“氨云”围绕Hp造成近中性环境。保护Hp免遭胃酸杀死。

　　2 Hp检测方法研究

　　2.1 侵入性方法

　　此类方法是一种必须通过胃镜检查的方法，取得胃粘膜组织，行细菌产物尿素酶检查或组织学检查，在显微镜下查找细菌，或做细菌培养。其优点是诊断可靠，对胃的病变作出确切判断。①胃镜下活检胃粘膜作培养。②胃镜下活检组织切片染色：Warthin-Starry银染色Hp呈棕黄色；HE染色呈嗜伊红，色淡；Giemsa染色呈深红色；吡啶橙染色需荧光镜检，免疫组化染色及聚合酶链反应法(polymerase chain reaction,PCR)等。③粘膜涂片行革兰染色或细胞刷检涂片行1%美蓝染色。④活检粘膜体外检测尿素酶（有商品化试剂盒）或胃内喷酒法。上述方法以培养及W—S银染法最准确，为诊断的可靠依据。

　　2.2 非侵入方法

　　此类方法是不需要做胃镜检查的方法，是利用同位素标记的尿素做呼气试验，从细菌产物尿素酶的存在，推测Hp的存在；或者以测定血清中对细菌或其毒素的抗体是否增高，间接判断有无Hp感染。①¹³C—尿素（¹³C—UBT）或¹⁴C—尿素（¹⁴C—UBT）呼气试验：口服¹³C—尿素或¹⁴C—尿素溶液，在尿素酶作用下分解成¹³CO₂或¹⁴CO₂，经胃肠吸收后随呼吸呼出，收集呼出气体标本，用质谱仪分析计算¹³CO₂含量，或用液体闪烁计数器检测¹⁴C量，Hp感染呈阳性。此法也很准确。②血清学法试验从血清或唾液中测定抗Hp抗体IgG沆度，可提示是否感染过Hp。当Hp根除后抗Hp抗体IgG滴度逐渐下降，6月～8月后转阴。Sternberg等研究报道，此法用于青年组（＜30岁）检测特异性较高，为83.3%，在年龄较大组（＞30岁）检测特异性较低，为41.8%，因此，此法对于青少年适用，对于年龄较高者不做为Hp感染的常规诊断。

　　3 Hp流行病学及发病机理

　　3.1 Hp感染人群

　　Hp感染随人群年龄增加而上升，持续时间可长达终生；社会经济状况低下者感染率高；发达国家每年增加1%～2%，黑人高于白人。在国内属高感染，感染年龄较发达国家早10a～20a；城市人群感染高于农村，5岁以下分别为38%，21%，5岁～40岁为76%，56%，40岁以上为68%～78%和58%～63%。

　　3.2 Hp感染传播途径

　　①口—口传播为主要传播途径。②医源性传播 如胃镜器械消毒不善，通过器械传播，须用戊二醛浸泡15min。③粪—口传播

　　3.3 Hp致病机理

　　据统计，胃十二指肠溃疡发病机理主要是由于粘膜攻击因子（胃酸胃蛋白酶的消化作用）与防御因子（粘液/HCO₃^-屏障及粘膜修复功能）失去平衡而致。Hp居于胃粘液下、胃上皮表面，以鞭毛的高活动穿透粘度的粘液层，产生降解胃粘液层的粘蛋白酶；并靠粘着素紧贴胃上皮表面吸收营养，通过分泌尿素酶产生氨形成“氨云”保持中性环境使Hp不致被胃酸杀灭。另外，Hp分泌产生的物质：氨、多种酶类（蛋白分解酶、脂多糖、脂酶、磷脂酶A、溶血素）、毒素、多种炎性界质、细胞因子，以致局部发生损伤性免疫反应，使局部粘液/HCO₃^-屏障受损，能量代谢障碍，H⁺反渗，致胃粘膜炎症、糜烂或溃疡。

　　4 Hp感染的治疗研究

　　4.1 胃十二指肠溃疡治疗途径

　　①抑制胃酸分泌（抑制攻击因子） 优点是见效快，治愈率高；副作用是因长期抑酸致消化功能衰退，复发率高难治愈。②调整防御因子 以含铋复合制剂，通过调和胃酸、抑制Hp、增加胃粘液，形成新的胃粘膜，达到根治目的。③杀灭Hp 根除Hp可使Hp感染相关性胃炎消退，促进溃疡面愈合，减少复发，缓解疼痛。

　　4.2 胃、十二指肠溃疡治疗药物

　　①H₂受体拮抗剂 西米替丁（Cimetidine）雷尼替丁（ranitidine,善胃得）、法莫替丁（famotidine）、罗沙替丁（roxatidine）一种新型H₂受体拮抗剂。②质子泵抑制剂 奥美拉唑（omepratol,Ome,商品名losec,洛赛克），原瑞典阿斯特拉公司60年代开始研究，1988年首次在瑞典注册应用，1988年8月进入国内市场，在全球已治疗1亿多人次，口服20mg/d～30mg/d可维持24h以上，具高度安全性、可靠性。米索拉唑(lansoprazole,Lan,商品名达克普隆)，日本生产，用法：口服30mg/d。潘妥拉唑（pantoprazole），其与前二药相比，它对细胞色素P—450影响最小。治疗浓度在体内与安定和茶碱无相互作用，亦不干扰苯妥英钠和华法林的药物动力学，用法：口服40mg/d。兰米诺拉唑（leminoprazole），系新药，直接作用胃粘膜，抑制胃壁细胞功能，其它的需粘膜吸收后起作用。此类药物作用机制，系直接抑制胃酸分泌最终环节（H⁺-K+-ATP酶，质子泵），使酸分泌降低，创造24h中溃疡愈合最佳环境；Ome作用于H⁺-K⁺-ATP酶的半胱氨酸二个部位，米索拉唑作用于（H⁺-K⁺-ATP酶的半胱氨酸321，813，892三个部位，影响（H⁺-K⁺-ATP酶活性，抑制胃酸。③胃粘膜保护剂类 铋类制剂有三钾双枸橼酸铋（德诺）、乐得胃、胃必治、胃仙U、三九胃泰等胶态枸橼酸铋。另有米索前列醇（misoprstol）及恩前列醇（enprostil）保护剂。④抗生素类（杀灭Hp） 甲基红霉素（clarithromycin 新大环内酯类药）四环素、庆大霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（Amo，阿莫西林）、甲硝唑、呋喃唑酮（FZ）等。

　　4.3 抗Hp感染治疗适应证

　　胃十二指肠溃疡有以下情况者：①难治性溃疡：常规治疗3个月（用H₂受体拮抗剂治疗）无效者，或治疗过程中效果不佳并出现并发症（出血或穿孔）者；②溃疡复发频繁，治疗1a内复发两次或两次以上者；③伴有肺心脑疾患或同时服用非类固醇抗炎药（NSAID）的溃疡患者。④Hp相关性胃炎，对常用药物治疗疗效差者。

　　4.4 不宜常规抗Hp感染治疗者

　　①服用NSAID药物或其它病因所致溃疡病。②病变轻，症状间断或采用一般治疗有效者。③Hp相关性胃炎不一定均需抗Hp治疗，这是因为大多数Hp感染是良性过程，有报道Hp可能是人体口腔中正常菌丛，属于条件致病菌；Hp感染者常无消化道症状；无Hp感染者，亦有消化不良症状者。有报道，非溃疡性消化不良无需抗幽门螺杆菌治疗，仅须服用制酸剂和法莫替丁，其胃部疼痛、气胀和灼热感等症状均可缓解，以减少抗药性Hp菌株发生。

　　4.5 Hp治疗标准

　　①Hp根治标准 Hp转阴，停药后一个月仍然阴性者。②Hp转阴性标准 粘膜活检培养、涂片，组织切片和尿素酶试验等均阴性。以培养为金标准，¹³C或¹⁴C尿素呼吸试验系非侵入法，是诊断Hp感染和判断疗效的可靠依据。

　　4.6 治疗方案

　　①单一疗法 单用H₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂或抗生素类中一味药物，治疗胃十二指肠疾患。吴晶新等分别用善胃得，国产雷尼替丁、西米替丁、Ome治疗消化性溃疡，结果比较，善胃得治疗2周有效率为81.8%，4周为100%（愈合率93.94%）未发生任何副作用，明显高于其它二味H₂受体拮抗剂，与Ome相似，解除疼痛作用平均消失日为5d，优于其它，与 Ome相同；缓解反酸、腹胀、呕吐等症状，2周内达100%，居首位。在用Lan及法莫替丁（Fam）治疗胃溃疡比较中发现，Lan使组织碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平增加2.2～2.6倍，再生粘膜成熟度高，溃疡愈合速度快，应用超声内镜（EUS）观察，4周后溃疡愈合率为80%，8周后为100%，均明显优于Fam治疗。在用潘妥拉唑与Ome治疗急性胃溃疡比较中，发现，4周后溃疡完全愈合的分别为88%，77%，8周后为97%，96%，2周后疼痛缓解率为分别为79%，68%，4周后为88%，81%；其它胃肠道症状均有显著改善，仅10%有副反应发生。用罗沙替丁与雷尼替丁治疗十二指肠溃疡的比较中，发现，4周后溃疡愈合率分别为73.6%,72.2% （P=NS），8周后为92%，83.3%（P＜0.05）。②二联疗法：两种药物联合应用，质子泵抑制或H₂受体拮抗剂或铋剂加抗生素治疗胃、十二指肠疾患。英国Logan等用Ome加甲基红霉素治疗Hp感染的十二指肠溃疡，Hp根除率为83%，2周后溃疡愈合率为83%，4周后为100%，12个月后复发率为6%。丁士刚等用三钾枸橼络合铋（TDB）0.24g,2次/d，4周加呋喃唑酮0.1g，3次/d。2周治疗胃、十二指肠疾患者（n=37），Hp根除率81.1%，症状消失率89.3%，副作用发生率为8.1%。德国Jaspersen等用Ome20mg，2次/d。Amo750mg，3次/d。治疗消化性溃疡出血患者（n=33），治疗2周后，4周检查发现溃疡愈合，1年随访4例携带耐药菌株者2人复发出血，1例重新感染，并认为该治疗方案为消化性溃疡出血首选方案。③三联疗法 三种药物联合应用，H₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂或铋剂加两种抗生素治疗胃、十二指肠疾患。有“老三联”和“新三联”之分，前者系铋加两种抗生素，特点：疗程稍长，有一些副作用，但价格便宜，溃疡愈合率、Hp根除率均在80%以上；后者系质子泵抑制剂加两种抗生素，特点：疗程短，用药剂量大，价格昂贵，用药1周，Hp根治后溃疡自然愈合。Jaup等用Ome20mg，甲基红霉素250mg，替硝唑 (tinidazole)500mg，2次/d，治疗1周结果Hp根除率为93%，溃疡愈合率100%，症状缓解率80%，不良反应发生率10%。胡品津等用善胃得（150mg2次/d）、Amo(500mg3次/d)、甲硝唑（400mg,3次/d）合用治疗Hp感染的十二指肠溃疡患者（n=54），疗程2周，后继用善胃得治疗2周，结果Hp根除率为88.2%，溃疡愈合率为88.2%，Hp根除者溃疡愈合率为95.6%，未根除者为33.3%。有人等用TDB（0.24g,3次/d.4周）、Amo0.5g,3次/d.2周）甲硝唑（0.2g,3次/d.2周）合用治疗Hp感染的胃、十二指肠疾患者（n=16），结果Hp根除率为86.7%，胃窦粘膜活动性炎症消失率为80%，有1例因副作用停药（发生率为6.3%）。④四联疗法 四种药物合用，“旧三联”加Ome，治疗胃、十二指肠疾患。Boer等用二柠檬酸象征铋酸三钾（120mg,4次/d）、四环素（500mg,4次/d）、甲硝唑（500mg,3次/d）合并Ome（220mg,2次/d）治疗Hp感染的消化性溃疡，总Hp清除率为90.7%，溃疡愈合率为98.1%，视为最佳疗法。

　　4.7 中医药研究

　　①病因病机辨证分型 中医认为Hp感染系“邪气”侵袭人体，所致的胃十二指肠疾患。病机多系虚实夹杂，虚以脾胃气虚为主，实多为湿热内蕴、脾胃不和、气滞血瘀。张琳经对慢性胃病患Hp检测（n=207），发现实证者Hp检出率达100%，虚实夹杂为84.6%，虚证为76.6%（P＜0.05）。Hp感染率从辩证分型上比较，依次为脾胃湿热型最高、中气虚滞型次之，再其次为瘀阴胃络型，肝胃不和型、胃阴不足型。舌象上，夏军权对十二指肠疾患者进行观察（n=408）发现，舌质红或暗，舌苔黄或腻者，内镜显示胃粘膜炎症重、Hp感染率高；舌质转为淡红，舌苔薄白时，系病势趋愈。②中医药治疗 有单用中药、复方中药和中药与西药合用治疗；法则有祛邪法，扶正祛邪法等。常用抑制Hp的中药有：大黄、黄连、黄芩、黄柏、黄芪、三七、乌梅、丹参、玄胡索、厚朴、槟榔、鸭胆子、蒲公英、甘草、桂枝、白芍、干姜、党参、连翘等。王氏自拟蒲芪甘草汤（蒲公45g，黄芪30g，甘草15g）加减治疗胃十二指肠疾患者（n=65例）结果治愈率为72.3%，有效率为23%，无效率为4.6%，总有效率为95.3%，3～7剂即可止痛，治愈剂数最多为30剂，最少为10剂，平均16剂。凌发连以西药硫糖铝合黄芪建中汤合良附丸为主方治疗消化性溃疡（n=12），结果，治疗4周后治愈率为67%，好转率为27%，无效为6%，总有效率为94%，优于单用西米替丁治疗。巴雅尔图以大柴胡汤加减治疗十二指肠球部溃疡34例患者，总有效率为94.1%，优于西米替丁治疗。柴可夫等用半夏泻心汤治疗Hp相关性胃炎（n=72），总有效率为93%，高于FZ治疗（68%，P＜0.05）。罗振松用四逆散加味治疗消化性溃疡（n=100）患者，总有效率达96%。郭希仁用自拟“连芨汤”（黄连8g，白芨30g，海螺蛸20g，三七5g，珍珠层粉15g（冲）、甘草5g）加减治疗消化性溃n=100）患者，总有效率为98.5%，优于单用雷尼替丁治疗。宋希仁等用大黄醇提片治疗Hp相关性胃炎（n=73）患者，Hp清除率为92.4%优于FZ治疗（75%，P＜0.05）。袁佩英以鸭胆子乳剂治疗Hp感染性胃病（n=91）患者，Hp阴转率为49.5%，优于西米替丁治疗（45%）。

李先敏

四川省威远县人民医院（642400）