第二节　抗躁狂抑郁症药

　　躁狂抑郁症又称情感性精神障碍（affective disorders），是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT缺乏是其共同的生化基础。在此基础上，NA功能亢进为躁狂，发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。NA功能不足则为抑郁，表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓、常自责自罪，甚至企图自杀。

　　一、抗抑郁症药

　　常用抗抑郁药为三环类，包括米帕明（imipramine）、地昔帕明（desipramine）阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH₂-CH₂-代替S。

米帕明

　　【体内过程】口服吸收良好，但个体差异大。血药浓度于2～8小时达峰值，血浆t_1/2为10～20小时。广泛分布于全身各组织，以脑、肝、肾及心肌分布较多。主要在肝代谢，基侧链N脱甲基转化为地昔帕明，后者有显著抗抑郁作用。米帕明及地昔帕明最终被氧化成无效的羟化物或与葡萄糖醛酸结合，自尿排出。

　　【药理作用】

　　1．中枢神经系统正常人口服本药后，出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天，以上症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。相反，抑郁症患者连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。但米帕明起效缓慢，连续用药2～3周后才见效，故不作应急药物应用。

　　米帕明抗抑郁作用机制曾经研究，早期发现利血平能引起抑郁症状，而预先给予米帕明则可防止，但若先用利血平耗竭脑内儿茶酚胺后则无效。表明米帕明必须在脑内有儿茶酚胺贮存时，才能发挥抗抑郁作用。因而推测，米帕明可能因抑制突触前膜对NA及（或）5-HT的再摄取，使突触间隙的NA浓度升高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。但近年出现的非典型抗抑郁药，并不抑制或仅微弱抑制NA及5-HT的再摄取（如伊普吲哚，iprindole），却仍有较强的抗抑郁作用。此外，米帕明虽可迅速抑制脑内单胺类递质再摄取，但抗抑郁作用的出现却需几周之久，因此增强脑内单胺类递质的作用，只是其复杂作用机制中一个早期环节。

　　2．植物神经系统 治疗量米帕明能阻断M胆碱受体，引起阿托品样作用。

　　3．心血管系统米帕明能降低血压，抑制多种心血管反射，易致心律失常，这与它抑制心肌中NA再摄取有关。此外还可以引起体位性低血压及心动过速。心电图中T波倒置可低平。近来证明，米帕明对心肌有奎尼丁样作用，因此心血管疾病患者慎用。

　　【临床应用】主要用于各型抑郁症的治疗。对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。

　　【不良反应】最常见的副作用为阿托品样作用的口干、便秘、视力模糊、心悸等。因易致尿潴留及升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。中枢神经方面表现为乏力、肌肉震颤。某些患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态，剂量大时尤易发生。极少数患者出现皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等过敏反应。

　　【药物相互作用】三环类药物能增强中枢抑制药的作用以及对抗可乐定的降压作用。三环类与安坦等抗帕金森病药或抗精神病药合用，则注意它们的抗胆碱效应可能相互增强。

　　其他三环类药物的作用比较见表17-3。

　　其他抗抑郁症药 马普替林（maprotiline）能选择性抑制NA的再摄取。为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小的特点。临床用于各型抑郁症，老年抑郁症患者尤为适用。诺米芬新（nomifensine）能显著抑制NA及DA的再摄取，而对5-HT再摄取抑制作用微弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，老年患者易于接受，疗效比米帕明略高或相似。此外，本药缓解抑郁患者的严重运动迟缓疗效好，这可能与其抑制DA的再摄取有关。

表17-3 三环类抗抑郁药作用比较

　　二、抗躁狂症药

　　抗躁狂症药（antimanic drugs）氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症也有效。但典型抗躁狂药是锂制剂。

碳酸锂

　　碳酸锂（lithium carbonate）口服吸收快而完全，2～4小时血药浓度达峰值。锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。锂虽吸收快，但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间。因此，锂盐显效较慢。主要自肾排泄，约80%由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锂潴留，引起中毒。

　　治疗量锂盐对正常人精神活动几无影响，但对躁狂症发作者则有显著疗效，使言语、行为恢复正常。实验表明锂盐可抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，使突触间隙NA浓度降低，而产生抗躁狂作用。近来发现，锂盐能抑制肌醇磷酸酶，此酶催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）系统中三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP₃）的脱磷酸化反应，从而阻止肌醇的生成。所以锂盐能抑制脑组织中肌醇的生成，减少PIP2的含量。因而认为锂盐是通过干扰脑内PIP2系统第二信使的代谢，从而发挥其抗躁狂作用的。

　　临床主要用于治疗躁狂症。对精神分裂症的兴奋躁动也有效，与抗精神病药合用疗效较好，可减少抗精神病药的剂量；同时抗精神病药还可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用。

　　锂盐不良反应较多，有个体差异性。用药初期有恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿。常在继续治疗1～2周内逐渐减轻或消失。此外，尚有抗甲状腺作用，可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，一般无明显自觉症状，停药后可恢复。锂盐中毒主要表现为中枢神经症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作。静注生理盐水可加速锂的排泄。为确保用药安全，对服用锂盐患者，应每日测定血锂浓度，当血锂高至1.5～2.0mmol/L时，应立即减量或停药。