缬沙坦　Valsartn

（DIOVAN）

　　【药物别名】　代文 Valsartan

　　【分子式成分】　(S)-N-戊酰基-N-{[2-(1H-四唑-5)-二苯-4]甲基}-缬氨酸

　　【制剂规格】　胶囊，每粒胶囊含缬沙坦（Valsartan）80mg

　　【药理毒理】　抗高血压药血管紧张素II受体拮抗剂。

　　在大鼠血管平滑肌细胞和人子宫肌层膜分别表达AT₁和AT₂受体亚型，代文竞争结合［¹²⁵I］血管紧张素Ⅱ结合部位的ki分别为(2.38±0.31)nmo1/L和 (57.7±9.4)umo1/L(n=5)，选择性相差3万倍，代文R对映体亲和力比S对映体低130倍。在加或不加1，2，4 nM代文条件下，进行［¹²⁵I］valsartan Ile⁸血管紧张素与平滑肌细胞结合交互分析表明，代文为一受体水平上的竞争性抑制剂，对人肾上腺AT₁受体亲和力是(2.6±0.9) nmol/L。同血管平滑肌细胞结合60 min达稳态，可持续3h，解离率是(0.012±0.0016) min，相应的半衰期t_1/2为(56±7) min。代文和血管紧张素Ⅱ能完全从结合部位取代放射性代文。与蛋白质结合率可达89%～98%。即使浓度高达10 mol/L时，对一系列其他受体，如α₁、α₂、β₁肾上腺素能受体、H₁受体、P物质受体、GABA-A和GABA-B、毒蕈碱、5-HT₂受体和钙通道等无亲和力。即使浓度高达2 mol/L也未见到代文有内在兴奋受体作用。代文R异构体抑制血管紧张素Ⅱ诱导的收缩比S异构体弱70倍。

　　在大鼠单剂量代文急性毒理试验中，当剂量高达2 g/kg 时，没有出现死亡或其他临床症状，给狨猴 1 g/kg 以上时出现呕吐，但没有其他副反应，没有死亡发生。

　　在12个月的观察中，大鼠200 mg/kg，狨猴120 mg/kg 均未发现毒副作用，当剂量增至600 mg/kg时，大鼠和小鼠均未出现致畸作用。在细菌诱变试验中，中国仓鼠卵细胞遗传试验和基因突变试验均无毒性反应发生。

　　【药 动 学】　口服吸收快，2 h达峰值，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别小于1 h和6～7 h，重复或qd给药动力学没有改变，药物在体内无蓄积。平均药物体内总量以曲线下面积AUC表示，其增加大小与测定范围内的剂量成正比。单剂量静注后，人的稳态分布容积约为17 L，血浆清除率为2.2 L/h。静注时30%，口服时10%的药物以原形从尿排出，其余从胆汁排出。同食物一起服用后，代文的吸收减少46%。低血药浓度阻碍了对外源性血管紧张素Ⅱ的反应。因此，进食并未显著影响这一药效学效应，代文的药代动力学不受年龄的影响。

　　【适 应 证】　抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。

　　【不良反应】　2316例代文(Diovan)患者经安慰剂对照试验表明，本药物的总体不良反应发生率与安 慰剂组相似。

　　所列为10次安慰剂对照试验的结果，代文(Diovan)的剂量为10mg-320mg，治疗时间最长为12周。在2316名患者中，1281人服用80mg，660人服用160mg。由于不良反应的发生率与剂量和治疗期限无关，因此将服用不同剂量患者的情况合并统计。

　　结果表明不良反应发生率与性别、年龄或种族无关。无论与所用试验药物有无因果关其它发生率小于1%的不良反应有：水肿、虚弱无力、失眠、皮疹、性欲减退、眩晕。

　　尚不知这些反应是否与代文（Diovan)治疗有因果关系。

　　［化验指标］：

　　代文(Diovan)偶可引起血红蛋白和血球压积减少。在临床对照试验中，服用代文 (Diovan)的病人出现血球压积和血红蛋白明显降低（超过正常值的20%），分别为0.8% 和0.4%。而服用安慰剂的病人出现血红蛋白或血球压积减少者仅0.1%。

　　服用代文(Diovan)与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和 1.6%。

　　在临床对照试验中，服用代文(Diovan)的患者发生明显的血肌酐，血钾和总胆红素升高者分别为: 0.8%，4.4%和6%,而安慰剂组出现的上述不良反应分别为: 1.6%，6.4% 和12.9%。

　　服用代文(Diovan)的患者偶有肝功能指标升高。

　　代文(Diovan)治疗原发性高血压患者时无需监测特殊的实验室指标。

　　【相互作用】　临床试验未发现本药与下列药物间存在有临床意义的相互作用： 西咪替丁、华法林、呋塞米（呋喃苯胺酸）、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。

　　由于代文(Ｄiovan)基本不被代谢，所以它与细胞色素P450酶系统的诱导剂或抑制剂通常不会发生有临床意义的相互作用。尽管缬沙坦(Valsartan)与血浆蛋白结合率高，但体外实验表明本药与其它血浆蛋白结合率高的药物，如双氯芬酸，呋塞米（呋喃苯胺酸）和华法林之间无血浆蛋白结合方面的相互作用。

　　与保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利）、钾制剂、或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。如必须同时服用，应注意监测。

　　【用法用量】　代文(Diovan)的推荐剂量为80mg，每日一次,与种族、年龄或性别无关。抗高血压作用通常在服药2周内出现,4周时达到最大疗效。对血压控制不满意的病人，每日用量可增至160mg，或加用利尿剂。

　　对肾功能不全患者或无胆管源性及胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调节剂量。

　　代文(Diovan)可与其它抗高血压药合用。

　　尚无代文(Diovan)在儿童患者用药的安全性和有效性的资料。

　　［药物过量］：

　　虽无代文(Diovan)过量的经验，但药物过量可能出现的主要症状是明显的低血压。若在服药后不久发生，可采取催吐治疗。否则可按常规治疗，静脉滴注生理盐水。

　　［特殊人群］：

　　1、 老年人：尽管服用缬沙坦(Valsartan)后，对老年人的全身性影响多于年轻人，但并无任何临床意义。

　　2、 肾功能不全：通常期望一个药的肾清除率只占总血浆清除率的30%，故而缬沙坦（Valsartan)的全身性影响与肾功能之间没有关系。故在肾功能不全的病人服用本品时无需调整剂量。尚未在透析的病人身上进行过研究，因缬沙坦(Valsartan)与血浆蛋白结合率高，故本品不太可能经透析被清除。

　　3、 肝功能不全：约70%的药物主要以原形从胆汁排泄。缬沙坦(Valsartan)不经生物转化，因而缬沙坦(Valsartan)的全身性影响与肝功能低下无关。所以患非胆道性或无胆汁瘀积型肝功能不全的病人，服用本药时无需调整剂量。在胆汁型肝硬化或胆道梗阻的病人，缬沙坦(Valsartan)的ＡUC约增加一倍。

　　【注意事项】　对代文(Diovan)的任何成分过敏者禁用。尽管没有代文(Diovan)用于孕妇的经验，但对中、后孕期妇女给予血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂，其子宫与药物接触后，可导致发育胎儿的损伤和死亡。因此，同任何直接作用于肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)的药物一样，代文(Diovan)不能用于孕期妇女。如在服用本药期间发现怀孕者，应尽快停用代文(Diovan)。

　　尚不知代文(Diovan)的有效成分缬沙坦(Valsartan)是否分泌至乳汁中。动物试验表明 代文(Diovan)可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。因此，建议授乳妇女勿用代文(Diovan）。

　　1、 低钠和(或)血容量不足的病人：在严重缺钠和(或）血容量不足的病人，如服用大剂 量利尿剂的患者，用代文(Diovan)开始治疗时，偶可发生症状性低血压。因此，在开始代文(Diovan)治疗前,应先纠正病人的低血钠和低血容量状况，如减少利尿剂用量。如发生低血压时,病人应仰卧，必要时可静脉滴注生理盐水。待血压稳定后可继续用本药治疗。

　　2、 肾动脉狭窄：曾给予12名因单侧肾动脉狭窄而导致的肾性高血压病人短期服用代 文(Diovan), 未发现肾血流动力学、血清肌酐、或尿素氮(BUN)有统计学意义的改变。但由于影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物有可能使双侧或单侧肾动脉狭窄病人的血尿素氮和血肌酐增加。故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。

　　3、 肾功能不全： 对肾功能不全患者无需调整剂量。但对严重病例（如肌酐清除 率<10mL/min），目前尚无研究资料，应慎重用药。

　　4、 肝功能不全：对肝功能不全患者无需调整剂量。缬沙坦(Valsartan）主要以原形经胆汁消除，胆道梗塞患者的缬沙坦(Valsartan)清除率降低（见“药动学”部分）。这类患者服用本药时，应特别慎重。

　　[对驾驶及操纵机器能力的影响］：

　　与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应注意可能产生的影响。

　　【生产单位】　

　　诺华制药有限公司