雷替曲塞粉针

　　【药物名称】雷替曲塞粉针  Raltitrexed Injection

　　【分子式成分】N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸

　　【制剂规格】本品为白色冻干粉末，每瓶含雷替曲塞2 mg。

　　【药理毒理】药理学研究表明，雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶，雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药IC50为330～5800 nmol/L，短期给药为150000 nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依赖于给药方案和剂量。对176例晚期结肠直肠癌患者进行的II期临床试验，给予雷替曲塞3 mg/m2，每3周1次，有25.6%产生综合疗效，从治疗到病情进展平均时间为4.2周，存活期平均为11.2月。1300多例晚期结肠直肠癌患者的3项III期临床研究结果表明，雷替曲塞治疗组（每3周1次，每次3 mg/m2）与5-氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸治疗组（5-氟尿嘧啶425mg/m2加甲酰四氢叶酸20 mg/m2或5-氟尿嘧啶400 mg/m2加甲酰四氢叶酸200 mg/m2，每天1次，连续5天，每4～5周重复1次），所产生的客观有效率相似，分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%，中位缓解时间分别为3.1～4.8和3.6～5.3个月，中位生存期分别为9.7～10.9和10.2～12.7个月。

　　【药 动 学】患有不同程度实体瘤的患者给予本品3 mg/m2治疗后，药物浓度与时间呈三室模型，C_max的平均值为833 μg/L，AUC为1090 μg/L.h，分布相半衰期T_1/2为0.8～3 h，最终消除半衰期T_1/2γ为8.2～105 h，与给药剂量无关。雷替曲塞主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T_1/2明显延长，AUC比正常肾功能患者增加2倍。

　　【适 应 证】晚期直肠结肠癌的一线治疗。

　　【不良反应】静脉滴注本品后常见副作用为血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少等，胃肠道副作用有恶心、呕吐、腹泻，头痛、失眠、皮疹等现象，一般患者耐受性良好，副作用发生率较低。

　　【相互作用】未见本品与华法林、非甾体抗炎药的相互作用，建议本品不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用，与其他细胞毒药物联合用药的安全尚未确立。

　　【用法用量】推荐给药剂量为每次3 mg/m2，用25至250 ml 0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴注15 min以上，每3周重复给药1次。

　　[药物过量]药物服用过量的产生严重的骨髓抑制等血液毒性和胃肠道毒性，应避免使用过量或遵医嘱，药物过量时可每6 h给予亚叶酸钙25 mg/m2。

　　【注意事项】对本品过敏者及有严重并发症者禁用。孕妇及哺辱期妇女禁用。

　　本能只做单独给药，避免与其它药物混合使用。本品用0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液稀释后应避光保存，在24小时内使用。轻度和中毒肝损伤患者使用时无需调整本品剂量，但本品部分经粪便排泄，严重肝损伤患者使用时应注意。孕妇及哺辱期妇女禁用本品。儿童患者使用本品的安全性尚未确立，儿童慎用。

　　[老年患者用药] 药代动力学研究表明肾肾功能损伤的老年患者血浆清除率降低，可发生体内积蓄，应降低本品的剂量肌苷清除率在55～65 mL/min，应给予推荐剂量的75%，肌苷清除率在25～54 mL/min，应给予推荐剂量的50%，每4周重复给药1次。