它莫西芬可预防乳腺癌

　　它莫西芬作用的复杂性最近概括为：它莫西芬是一种抗雌激素，具有复杂的药理学性质，包括多种不同的种属、组织、细胞、基因、年龄以及持续给药的特殊作用，从雌激素样兴奋剂作用到完全的雌激素阻滞作用。这种复杂性有一些不同的、有时是反常的作用一致，这些作用与动物和人类使用它莫西芬有关。此报告的结论为；有足够的证明表明，它莫西芬增加了子宫内膜癌的危险，并且有确定性的证据表明它莫西芬减少了对侧乳腺癌的危险。

　　因为这种作用的复杂性，直到目前为止一直存在一种舆论，即应用它莫西芬预防乳腺癌是可疑的，甚至在临床试验中也有问题，并且认为只有在高危乳腺癌妇女中进行试验才能证明是正确的。但是国家癌症研究所的研究人员决定公布乳腺癌预防试验的初步结果，他们评价的依据是接受它莫西芬治疗组的乳腺癌减少。现在是否应当做出以下结论：上述证据已成为广泛应用它莫西芬预防高危妇女乳腺癌发生的根据，或者妨碍它莫西芬在临床试验之外的预防应用？

　　最根本的问题是，发病率的减少是否能转变成可比较的死亡率的减少。实际上，没有观察到它莫西芬的预防作用会令人感到吃惊。在本项试验中心观察到的发病率的减少（45%）属于预料的范围，预测根据是因施行乳腺癌手术后妇女应用它莫西芬作为辅助治疗时对侧癌发生率减少。但是，有2个理由怀疑在服用它莫西芬的妇女中已确诊的癌瘤的预后可能比普通人群更差。第一个理由是，这些癌瘤的生理学可能是不同的，由于选择了耐它莫西芬的癌瘤。第二个理由是，辅助性它莫西芬引起死亡率减少25%，但是我们不知道在癌症被诊断时已经服用它莫西芬的妇女药物效果。如果在这些妇女中辅助它莫西芬的效果较小，或者如果它莫西芬只能预防很好鉴别的癌症，那么乳腺癌死亡率的减少可能低于（或大大低于）发病率的减少，对权衡预防性它莫西芬的危险性与可能和益处有重要意义。

　　另一个问题是它莫西芬治疗的持续时间。在国家外科辅助乳腺和肠计划（IVS ABBP）的B-14辅助试验中，在随机分配服用它莫西芬10年的病人中观察到的复发和死亡的间隔时间几乎是那些5年后停止治疗病人的2倍。十分明显，这些发现与微转移性疾病的增加有关，而且不能直接应用于它莫西芬的预防作用，但是它们使人们不相信它莫西芬对乳腺癌发生率的长期作用。

　　它莫西芬的长期毒性也是一个担心的问题：目前所得到的5年、10年和15年随访后的数据证实，内分泌癌和血栓栓塞并发症的发生率增高，并且提示某种眼毒性的存在。但是这些作用不是普遍性的，而且可能大于降低冠心病和骨质疏松危险性所的作用。尽管如此，这些数据出自短期应用治疗研究（2～5年），而且无人知道它莫西芬连续使用10年以上的效果。另一个问题是，我们不了解它莫西芬与其他治疗之间的相互作用，这些治疗包括同时进行或依次进行的激素替代治疗。

　　要点是，如果打算让健康妇女在60岁、50岁或者更早时期使用它莫西芬（在此项乳腺癌预防试验中40%妇女的年龄为35～49岁），那么我们就应当领会到10年以后听发生的事情，希望到那时这些妇女中大多数人仍将是健康的，但仍处于乳腺癌危险状态（由于年龄增长而处于较高危险状态）。迄今为止，对乳腺癌预防试验中的妇女平均随访了4年，而且由于对照组将来可能被污染，所以不能预料此项试验对解决这个问题有明显的作用。

　　作为结果，研究人同需要继续进行最近开始的其他两项试验（一项在意大利，另一项在英国）。这些试验的参加者应当被明确地告知：乳腺癌预防试验的早期结果没有明显地改变有关服用它莫西芬预防乳腺癌的可能危险性与益处之间的不确定性。为了同样的理由，应当继续劝阻在临床试验之外开给它莫西芬以用来预防乳腺癌。

　　最后一个问题是，乳腺癌危险程度的定义在将来可能证明一个与价格、副作用和长期危险性有关的方案是正确的。在乳腺癌预防试验中应用的候选人标准范围是非常广的，因为所有60岁或60岁以上的妇女，以及较年轻的、具有同等（或较高）危险性的妇女均符合参试的条件。在其他方面，还不知道它莫西芬是否能有效地预防所有危险组病人的乳腺癌。例如，某种证据表明，一些患癌高危妇女（如高危家族中一种系BRCA突变携带者）容易患与激素无关的肿瘤，这些肿瘤不大可能受到它莫西芬预防作用的影响。这个问题在将来可能会提出来，那时某些参加此项试验的妇女将接受种系突变检查以及适当的亚组分析。但是目前，即使在这些妇女中也未能证明它莫西芬的预防性应用是正确的。

　　（雅德编译）

国外医学情报

1999.05.25