推迟前列腺癌骨转移的新药

2001年12月17日

　　转移性骨损伤是男性前列腺癌(CaP)患者的一个突出问题。它不仅造成受制性疼痛和骨折，而且也是病人死亡的主要原因。前列腺癌细胞也分泌内皮缩血管肽，显然它是癌细胞继续生存和生长所必需的。内皮缩血管肽-1表达增加与CaP进展有密切关系，同时内皮缩血管肽A受体在CaP细胞表面上过度表达，提示内皮缩血管肽A受体可能是对CaP病人干预的合适靶的。　　　　Abbott公司的ABT 627(atrasentan)是一种强并有专属性的内皮缩血管肽-1受体拮抗剂。在霍普金斯大学进行的一项评价对男性激素难治性CaP患者骨转移标识物影响的Ⅱ期临床试验中，288例已经扩散到骨但未出现相关症状的病人随机接受口服ABT 627 2.5mg(95例)或10mg(89例)，每天一次，或安慰剂。主要终点是到出现临床病情进展的时间、需求阿片类镇痛药的疾病相关性疼痛或造影所见新损伤。经131天追访，有42例继续用药，其余有停药(46例)或病情发展(200例)。总的来说，耐受性尚好。10mg/天剂量组的总碱性磷酸酶、骨碱性磷酸酶、isopirdinolone和N-端肽水平均明显低于安慰剂组。两个剂量组均明显缩短到出现碱性磷酸酶进展的时间。更为重要的是，10mg/天剂量组使骨肿瘤负荷减少。这些结果提示ABT 627可能通过推迟骨骼转移影响激素难治性CaP的发展。此外，生活质量数据的分析也明显优于安慰剂。它最常见的副作用是外周水肿、鼻炎和头痛。据称，将进行Ⅲ期临床以对其用于早期治疗的效果加以确认。

　　另一类作用机理不同的药物是二膦酸，如Roche公司的氯膦酸(clodronic acid)和Novartis公司的zoledronic acid。氯膦酸用于推迟转移CaP的骨破坏作用不完全是一个全新的概念。它曾被研究过用于降低乳腺癌新骨转移的发生率。在乳腺和前列腺癌中，转移到骨的细胞破坏了破骨细胞和成骨细胞的平衡。但两者骨损失的机理不同，后者的肿瘤产生实际上刺激骨活动的因子，从X光片看到骨似乎极为紧密、坚硬和色白(称之为成骨细胞性转移)，前者以破骨细胞为主。另一方面，CaP中也存在破骨细胞激活，成骨和破骨活性都是增量调节的。

　　在英国的一项Ⅲ期临床试验中，311例已扩散到骨的晚期CaP病人随机接受口服氯膦酸(Loron)2080mg/天或安慰剂。与安慰剂比较，氯膦酸组病人的主要终点(症状性骨进展)推迟了(23.6对19.3个月)，但不明显。同样，2年追访的无事件病人比例(49%对41%)和相应的病人存活比例(69对63%)等亦如此。结论似乎有利但不能肯定，一个解释是二膦酸的吸收差，静注给药可能更有效。不过，研究人员认为证据不足。也许更新和活性更高的第三代二膦酸会达到这点。Gador公司的第三代产品olpadronate据称比氯膦酸活性高数千倍，但也面临和氯膦酸同样的问题。不过活性高意味着注射剂量大大减少。

　　Novartis公司的Zometa(zoledronic acid)在8月20日刚被FDA批准用于治疗HCM(恶性肿瘤高钙血症,最常见的生命威胁性癌的代谢并发症),现在该公司已向FDA提出申请它用于治疗多种癌(包括CaP和肺癌)相关性骨并发症(转移)。它的申请依据是3项评价其治疗骨转移疗效和耐受性的临床试验。CaP病人每3或4周静脉滴注4mg Zometa(15分钟)。经15个月后，接受Zometa的病人出现SRE(骨骼相关性事件,如骨折、脊柱压缩、严重骨痛和高钙血)的比例较安慰剂组低，而且出现第一个SRE也较晚。另外两项对肺和乳腺癌的临床试验也证实了它对SRE的疗效和耐受性。但对肾功能损伤病人应慎重，早期的临床经验显示它会增加肾功能损伤风险。静脉给药的结果似乎支持了对口服氯膦酸结果的解释。