长期应用环磷酰胺诱发膀胱肿瘤的临床分析

中华外科杂志 1998年第3期第36卷 论著摘要

作者：安永寿　杨勇　臧美孚

单位：100710 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院泌尿外科(安永寿现在甘肃省酒泉地区人民医院泌尿外科，杨勇现在解放军总医院泌尿外科)

　　环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX)是抗癌药物中烷化剂类一种常用药物。随着临床上的广泛应用，其副作用相继出现；特别是对泌尿系统的副作用尤为严重。我们自1993年9月至1994年3月收治2例。现报告如下。

　　1．临床资料：

　　例1　男，60岁，因发热伴血尿3个月余入院。既往有非何杰金氏病史，采用CHOP方案化疗及放疗5年。 膀胱镜检查发现膀胱左侧壁3～5点处有约3 cm×4 cm成绒毛状隆起约0.5 cm，膀胱右侧壁10点处见直径约0.8 cm乳头状肿瘤，带蒂。查体：皮肤粘膜无出血，表浅淋巴结未触及，腹软，肝肋下8 cm。术中所见同上，且右侧输尿管口右侧壁有直径为2 cm肿物；病理报告为膀胱乳头状移行细胞癌Ⅱ级。采用CHOP方案化疗8个疗程。CTX总量为6.4 g；用药时间5年，其间放疗9个月。

　　例2　女，32岁。因无痛性肉眼血尿3月余入院；既往有系统性红斑狼疮病史。查体：皮肤无出血点，腹软。膀胱镜检查：膀胱粘膜散在出血，左侧壁片状隆起，术中见三角区粘膜至圆顶部及左侧壁5 cm×6 cm范围粘膜呈片状出血，出血类似栗粒状丘疹，左侧壁有约1 cm高出粘膜坏死灶。行膀胱部分切除，出血粘膜电灼，并用10％甲醛表面固定。病理报告膀胱移行细胞癌Ⅱ级，侵及浅肌层。患者应用CTX总量38.6 g，长达14年。

　　2．讨论：CTX是烷化剂中免疫抑制作用最强者之一，临床上主要用于治疗肿瘤及血液疾病；但长期单纯或联合应用可增加其致癌的危险性。Brock等^［1］对CTX进行广泛的研究，证明主要是CTX的代谢产物acroleim的急性尿毒性作用所致。同时Gary等^［2］对119例使用CTX治疗的类风湿性关节炎患者及未用CTX 的患者进行前瞻性研究，结果表明用CTX的患者泌尿系肿瘤及皮肤癌发病率明显高于对照组(P＜0.01)，应用CTX 6年以上，其膀胱癌的发生率为5％。Harold等^［3］对51例应用CTX 治疗良恶性疾病所引起泌尿系肿瘤进行分析，大多数肿瘤为移行上皮癌，其CTX用量为3～548 g，期限为0.5～15年。本2例均有出血史，1例因非何杰金氏病应用CTX 5年，其总量为6.4 g；1例因系统性红斑狼疮，应用CTX 14年，总量为38.6 g。病理报告均为移行细胞癌Ⅱ级，其中1例侵及浅肌层。由于CTX的代谢产物acroleim对尿路的广泛毒性作用，致使肿瘤呈多发性、广泛性，给临床治疗带来了一定的困难，CTX引起膀胱癌者均有较长的用药史。Gary等^［2］认为它的发生与每日量无关，但和总的用量相关联。Schmah^［4］给300只雄鼠口服CTX、mesna和dimesna，20个月后评价CTX致癌作用，认为mesna与acroleim具有相互作用和抑制尿中水溶性代谢的作用。mebna和dimesna CTX联合用药对膀胱癌的发生具有抑制作用，可预防人类膀胱肿瘤。

　　我们认为临床上对CTX 应用要严格其适应症，从每个条件来评估它的益处。在接受标准治疗之前，应说明长期用药的危险性，对已经接受长期治疗的患者应定期随访，特别是对良性疾病，必须谨慎使用。对必须使用的患者在用药的同时应给予补液水化治疗，或配合应用mesna、dimesna，且给予保留导尿，从而降低代谢产物acroleim对尿路的毒性作用，以降低膀胱癌的发生率。

参考文献

　　1Brock SJ,Niemegeru SG.Acroleim the causative factor of urotoxic side effects of cyclophosphamide if osfamide trofosfamide and sufosfamide. Arzneim Forch, 1979,29:659-661.

　　2Gary L,Baker MD,Leslie E, et al. Malignancy following treatment of rheumatoid arthritis with cyclophosphamide. Am J Med,1987,83:1-9.

　　3Harold S,John E,Tomaszewski DM, et al.Carcinosarcoma of bladder following long-term cyclophosphamide therapy.Arch Pathol Lab Med, 1991,115:1049-1051.

　　4Schmah LD. Prevention of urinary bladdertumors in cyclophosphamide-treated rats by additional medication with the uroprotectoos sodium 2-mercaptoethane sulfonate(mesna) and disodium2.2-dithiobis ethane sulfonute(dimesna). Cancer, 1983,51:606-609.