前列腺癌防治中的早期诊断与基因治疗问题

医学新知杂志 2000年第2期第10卷 专家论坛

作者：马腾骧

单位：天津医科大学附属医院泌尿外科　天津　300211

　　1　前列腺癌的早期诊断

　　国内前列腺癌的发病率逐年升高，“早期诊断”技术的提高是其原因之一(当然还有很多其他的发病因素)。而早期诊断、早期治疗又是提高治疗效果的重要一环。

　　在早期诊断的手段上，近年来国内前列腺特异性抗原(PSA)测定的广泛开展，为其提供了有效的早期诊断的信息，为了提高阳性(PSA)诊断率，新近又开展了PSA密度(PSAD)及游离PSA(fPSA)测定及其与总PSA(TPSA)比例等方法的应用，最近PSA与前列腺移行带校准值(PSATZ)的测定、复合PSA(CPSA)测定及与TPSA比例测定均对诊断与鉴别诊断有帮助。Dincrel(1999)又提出了前列腺恶性指数的概念，这些对诊断、鉴别诊断均有价值。值得着重提出的是游离PSA测定的问题，参考值是20%～25%。减低，癌的可能性增加；增高，则可能性少。在游离的PSA中，有的研究者已分离出来BPH的特异性PSA，同样存在分离出癌的特异性PSA的可能性(有待今后的研究来证实)。

　　总之，PSA的测定对前列腺癌的筛选、诊断有价值，并有方法简单、易重复、可连续测定观察的意义。Alan(1999)提出老年男性PSA测定值为4～10 ng/ml，%fPSA小于10%，前列腺癌的可能性大于50%，如果%fPSA值大于25%，癌的可能性小于10%，如果%fPSA值在15%～25%之间，其价值与PSA值为4～10 ng/ml相似，仅有参考价值。Alan的观点，对我国的临床工作很有参考价值。

　　PSA虽然有上述筛选上的优点，但在PSA测定正常(或不高于4 ng/ml)的老年男性病例中，仍有一半以上能证实有癌，故其错误率高达50%(Schroder 2000)。更有甚者，一组166例手术切除标本证实有癌，其中50例PSA测定在0～4 ng/ml之间。这些事实值得重视。

　　人类腺性血管舒缓素(Human glandular kall-ikrein～hk2)是一种激肽释放酶，它的测定对筛选前列腺癌有意义，这是前列腺特异性的与PSA相类似的一种血管舒缓素，由前列腺上皮细胞产生，氨基酸序列80%与PSA相似，其作用是在PSA前期激活PSA，调控PSA活性，血清中也呈游离与结合两种形式，在前列腺癌时，呈高表达，敏感性高于PSA(Alan 1999，Nam 2000)。

　　另一种作为癌诊断的指标，雄激素调节的前列腺特异性同源异形基因NKX3.1～Androgen regulated Prostate specific homeobox gene NKX3.1，表达的测定(Xu LL2000)对筛选前列腺癌有意义，但需进一步观察。

　　直肠指诊及经直肠超声显像检查仍是筛选和早期诊断前列腺癌的重要手段，不能忽视。它们可以弥补PSA测定的不足，在PSA为0～4 ng/ml的病组中(高度怀疑有癌的可能性)，用指肛+超声检查，能够证实有癌的为　9.7%(Schroder 2000)。

　　穿刺活检，特别是经直肠超声引导下的穿刺活检，其阳性率远远超过一般的穿刺活检，穿刺的部位很重要，多次穿刺多部位，特别是直接穿刺前列腺移形带，阳性率更高。一组报道(Burton 2000)在直肠指诊不正常的病例，由穿刺活检能证实有癌者为38.3%～40.5%；Presti(1999)报道，移形带侧穿刺(部位)可提高诊断阳性率14%(总的阳性率最高可达80%以上)。穿刺活检除可帮助诊断外，还可对肿瘤分级估计预后有价值。更有的作者发现PSA测定值升高者穿刺活检的阳性率更高。

　　前列腺癌的早期诊断重要，PSA及其有关指标的测定，直肠指诊+经直肠超声显像检查及其引导下的活体组织检查对诊断有重要的价值。

　　2　前列腺癌的基因治疗

　　近年来前列腺癌的治疗已取得很大的进展，诸如根治性手术切除、激素治疗、抗雄激素或雄激素剥夺(deprivation)治疗、照射治疗、化疗或它们的不同方法的综合性治疗。但一个很有发展前景的治疗——基因治疗逐渐受到重视，特别是激素治疗(包括抗雄激素或雄激素剥夺治疗)抗拒(ref-ractury)的、再发的或广泛转移的前列腺癌，基因治疗可能发挥更积极的治疗作用。

　　基因治疗目前还不够成熟，但很有发展前景，是一种“病因治疗”的方法。

　　肿瘤的发生(Tumorigenesis)也包括前列腺癌，推论可能是某些基因(遗传学上)变异的结果。如抑癌基因功能的丧失(失活)、致癌基因的突变(功能加强)使二者调控不平衡所致。基因治疗的目的是用新的基因导入肿瘤细胞或组织，使正常细胞恢复功能或不正常细胞产生死亡，以达到控制肿瘤。

　　目前，前列腺癌基因治疗的战略(方法)主要有下列几个方面：

　　1)　基因复位(genereplacement)或替换。既将有变异的基因用正常的基因替代或恢复其正常功能。目前临床上常用的基因是：

　　(1) P53基因。用野生型P53基因转染(transfection)治疗由P53变异而产生的肿瘤，或表达异常P53基因的肿瘤。

　　(2) P21基因。多与P53合用，多用腺病毒做载体。

　　(3) 此外，常用的有PML、PRCA-1、BCL-2等基因及TGFβ生长因子等。

　　应用这些基因的反义(Antisense)战略，如反义寡核苷酸、反义的信息RNA等方法，也有一定的治疗意义。

　　2)　免疫学方法。用某些细胞因子(Cyto Kine)转染(导入)肿瘤细胞致敏，激发宿主的免疫活性(激活免疫系统)来对抗肿瘤，常用的细胞因子有IL-2、TNF、GM-csF、IFN-γ等，主要用瘤苗(Tumor Vaccine)的方式，还有一些修饰的方法。

　　近来报道有用树突(Dendritic)细胞(非纯粹的基因治疗)方案。树突细胞是机体最有效的抗原表达细胞，能够刺激T细胞对肿瘤蛋白反应。最近也发现PSA前列腺特异性膜抗原(PSMA)作为肿瘤疫苗的抗原，能对T细胞有特殊的刺激反应。把树突细胞+PSMA肽用于临床，初步取得(治疗晚期前列腺癌)27.3%的完全反应率(PR)。

　　3)　“自杀基因(Suicide genes)”的应用。把自杀基因导入肿瘤细胞，能够选择性的杀死肿瘤细胞取得疗效。它不同于基因置换或反义基因治疗。一般首先转染-基因进入肿瘤细胞，癌细胞用它自己的机制，把这一导入的基因转换成一种另外的良性外源性支配物质(药物前，Prodrug)，形成一种新的因子，对它自己有毒性作用，产生治疗效果。

　　在对前列腺特异性表达的自杀基因研究上，重点放在确定或产生多种的PSA启动因子及强化因子序列，用这个强化因子序列去吸引自杀基因表达。

　　常用的自杀基因有两种：单纯疱疹胸苷激酶(HSV-TK)系统及胞嘧啶脱氨酶(Cytosine Deami-nase)系统。报道的某病组18例患者，用衰减的腺病毒携带HSV-TK基因做肿瘤内注射，在提高剂量的基础上，取得了20%～25%的反应率。

　　4)　在基因治疗中，载体(Vector)占有重要地位。是传送、释放、导入基因的重要手段，并且要求它要安全、可靠及有效，现在临床常用的有两种：

　　(1) 非病毒性载体(non viral vector)。常用的是裸露的DNA(naked DNA)，为使其稳定，可外包绕以脂质(lipid)，做成脂质体复合物(liposome DNA complexes)，也可做静脉或肿瘤内注射。

　　(2) 病毒载体(Viral vector)。前列腺癌基因治疗上应用的比较多，多用腺病毒载体。

　　在上述的各种基因治疗方法中，免疫学方法目前在短期内可能取得一定的、较好的疗效，特别是联合应用树突细胞+TGF-β1的战略，但还需做较多的研究工作。

　　前列腺癌的基因治疗有较好的发展前景，因为它是低侵袭性、安全的一种病因治疗的方法，它既能局部治疗，又能周身治疗，很少有合并症或副作用，故可作为首选的治疗方案。

　　基因治疗前列腺癌的效果目前尚不理想，有待今后进一步加强研究，以提高治疗效果。

　　马腾骧，男，博士导师，教授，所长；国际泌尿外科学会会员，中国泌尿外科学会副主任委员；天津，天津医科大学附属医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所(300211)

(2000-03-08收稿)