2002年临床医学进展回顾肺癌综合治疗
吴一龙
对筛查发现早期肺癌的治疗
最近应用低剂量螺旋CT扫描筛查技术，使肺癌的早期诊断成为可能。由此发现，大多数肿瘤位于肺外周、直径小于1cm，80％～90％的肿瘤可通过充分的手术切除治愈。对这些肿瘤是使用肺叶切除，还是选择更局限的切除或其它无创性模式如放射治疗尚有待确定。然而，即使是1cm的肿瘤，也有约10％的患者出现了淋巴结转移，因此，超过1cm的肿瘤不适于局部切除和放射治疗，需行解剖性切除以保证彻底清除。
肿瘤越小，采用非手术方法局部完全控制的机会越大。随着立体定向放射治疗和三维适形放射治疗的临床应用，可以将体外极高剂量800～900Gy的放射线精确地照射在肿瘤上，而对正常的肺组织无明显损害。近年来，也有于术中或经皮射频消融治疗小肿瘤的报告。应对这些治疗方法进行研究，以明确这些治疗手段对早期肿瘤、尤其是筛查发现小于1cm的肿瘤的治疗效果。
早期的近端气管支气管原位癌确实无须外科治疗。应用电凝疗法、Nd：YAG激光凝固治疗，以及通过血卟啉反应破坏肿瘤，这些方法都相当成功，而且肿瘤复发率也很低。但必须对患者进行密切观察以防局部复发。同样，支气管内近距离放射治疗，尤其是3周以上、分3次治疗的、高剂量近距离放射治疗，也能成功治疗早期浸润性肺癌。当然，病变范围超过原位肺癌，治疗的金标准仍然是外科手术。大多数这些早期肿瘤是鳞状细胞癌，完全性外科切除的5年生存率几乎可达100％。值得注意的是，在这些患者中，进一步观察发现，这些局部癌变具有发生多原发癌的危险，因此，保守而又能够治愈这类肿瘤的手段就具有特别意义。
肺癌纵隔淋巴结清扫
关于非小细胞肺癌是否需要进行行系统性纵隔淋巴结清扫术的争论，在本年度有了较为一致的意见。吴一龙等进行的随机对照研究，将532例肺癌病人随机分为系统性纵隔淋巴结清扫术和纵隔淋巴结采样术，前者是将气管支气管周围纵隔内的淋巴结连同脂肪组织作整块切除；后者是仅对肉眼可见的、有可疑转移的淋巴结施行切除。结果显示，系统性纵隔淋巴结清扫术的中位生存时间为59个月，采样术为34个月，5年生存率在I期分别为82．16％和57．49％； II期为50．42％和34．05％；Ⅲ期为26．98％和6．18％，差别均有统计学上的意义。杨浩贤等人收集了文献上所有有关纵隔淋巴结系统清扫与否的临床随机对照研究，并做了详尽的荟萃分析，总样本量达977例，其中纵隔淋巴结清扫组481例，死亡194例，纵隔淋巴结采样组496例，死亡247例，合并OR＝0．67，95％的可信区间为0．52～0．87，其结论是，与肺叶全肺切除加纵隔淋巴结采样术相比，肺叶全肺切除加纵隔淋巴结清扫术可以延长患者的生存期，降低33％的死亡危险。这两篇可信度高的文献提示，在临床实践中，肺叶全肺切除加纵隔淋巴结清扫术应成为肺癌外科治疗的标准术式。最近美国肿瘤外科组American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG也启动了这一项目的多中心临床III期研究，相信其结果将会给我们提供可信度更高的证据，来回答早期非小细胞肺癌是否需要进行系统的纵隔淋巴结清扫术的争论。
肺癌的术前术后辅助治疗
在早期可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗上，很多学者尝试通过术后辅助和术前新辅助化疗或放疗来提高可切除的NSCLC患者的生存率。但术后放化疗的随机临床对照试验至今令人失望，大多数的试验都证实它们没有带来生存的益处。继去年日本和德国在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报道了肺癌术后辅助化疗失败的Ⅲ期临床研究结果后，2002年意大利的ALPIthe Adjuvant Lung Project ltaly也发表了他们的Ⅲ期临床研究最后结果：1209例Ⅰ（42％）、Ⅱ 31％、Ⅲa 27％期非小细胞肺癌病人，被随机分为术后3个周期的MVP化疗组丝裂霉素8mg／m2第1天；长春地辛 3mg／m2第l和第8天；顺铂100mg／m2第1天，3周重复和单独手术组，经过随访中位数63个月，MVP化疗组死亡260／602例，单独手术组死亡266／594例。两组病人的中位生存期和无瘤生存期均无统计学意义上的差别。多次出现的术后辅助化疗随机对照研究的阴性结果，确实值得我们深思，将第二代化疗方案用于完全切除术后的肺癌病人，应考虑是否存在过度治疗的问题。
术前化疗或放疗则有助于改善Ⅲ期NSCLC患者的生存状态。法国Depierre等完成的355例早期非小细胞肺癌术前化疗的、Ⅲ期临床随机对照试验，比较了术前2个周期的MIP方案＋手术与单独手术在临床ⅠB、Ⅱ和Ⅲ期NSCLC患者中的作用。应用术前化疗其中位生存期有所提高37个月对26个月，P＝0．15，而且术前化疗组的无病进展期明显延长P＝0．033。Ⅰ、Ⅱ期患者的死亡危险明显下降［危险比为0．68 （95％CI为0．49～0．96）P＝0．027。］其他早期NSCLC诱导化疗的研究日前仍在进行中。Bimodality肺肿瘤组进行的一个Ⅱ期临床试验，评估了术前泰素＋伯尔定化疗的可行性及安全性，以进一步提高生存率。几乎所有的病人都完成了计划的诱导化疗，而不到一半的病人完成了术后化疗。基于以上资料，美国西南肿瘤学研究组（SWOG）正在进行的“9900”试验，比较了600例T2N0、T1～2N1和T3N0～1 NSCLC患者，术前接受3个周期的紫杉醇＋卡铂诱导化疗，与单独手术的临床随机对照研究，这个以第三代肺癌化疗方案为新辅助化疗方案的试验，将有助于明确化疗在ⅠB、Ⅱ和ⅢA期NSCLC患者中的作用。
NSCLC个体化化疗的分子预测
通过检测肺癌组织标本中的某些基因突变，可以预测肺癌对某些化疗药物的敏感性。西班牙的Rosell通过定量PCR（聚合酶链反应）分析肺癌石蜡包埋组织切片中交叉补偿基因（ERCCl）、β－微管蛋白的表达，发现ERCCl mRNA高表达者，抵抗铂类化疗，生存率低于低表达者。β－微管蛋白高表达则对紫杉醇的敏感性下降，β－微管蛋白的水平影响了用紫杉醇或卡铂方案的疾病进展时间。目前正在进行的一个名为“基因型国际肺癌实验”Genotypic International Lung Trial，GILT，很有意思地设计了根据ERCCl和β－微管蛋白的表达，来选择化疗方案的临床随机对照研究：将晚期NSCLC随机分为两组，对照组为多烯紫杉醇＋顺铂组，研究组根据情况细分为4组，如果ERCCl和β－微管蛋白均呈阳性的，选择吉西他滨＋伊立替康方案；如果两者均呈阴性的，选择多烯紫杉醇＋顺铂方案；如果ERCCl阳性而β－微管蛋白阴性，选择多烯紫杉醇＋吉西他滨；如果ERCCl阴性而β－微管蛋白阳性，选择吉西他滨＋顺铂。这一实验结果，将告诉我们NSCLC个体化化疗分子预测的可行性，也将为术前或术后辅助化疗的方案选择提供强有力的证据。
ZD1839（Iressa）的新结果
ZDl839是一种口服的、选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在临床前的研究中已被发现可抑制许多类型肿瘤细胞的生长，特别是在NSCLC患者中，与化疗联用增加了疗效。ASCO 2002年年会首次报告了有关ZDl839治疗NSCLC病人的研究。IDEAL1是一个关于至少曾接受过一个含铂方案化疗的NSCLC病人的随机研究。IDEAL2研究把曾接受过两个方案至少一个含铂，另一个必须包括紫杉特尔化疗的病人随机化分组。两个研究中的病人都分别随机地给予每天250mg或500mg的ZD1839。这两个研究均进行生活质量评价。
IDEAL研究意义重大，一项对416例患者的研究结果显示，症状改善的时间中位数为8天，肿瘤控制率高于50％；生存时间中位数为6～8个月；1年生存率为29％。这两个研究确定了Iressa的最佳剂量为250mg每日口服，也确定了lressa在难治性NSCLC治疗上的效果。但在欧洲肿瘤内科年会ESMO上公布的Intact1和Intact2l研究，却否定了万众期待的Iressa和化疗联合应用的效果。这两个大规模的Ⅲ期临床试验，将紫杉醇、卡铂或吉西他滨、顺铂和Iressa或安慰剂联合应用，结果显示，在中位生存期和1年生存率上的差异均无统计学上的意义。这2项纳入2130例病例的全球性大合作临床研究，为我们提出了肺癌靶向治疗乃至化疗的许多问题。就目前的研究结果看，Iressa适合于难治性NSCLC的3线甚至4线治疗，不适于和化疗联合应用。至于单独用药的巩固治疗，包括术后的辅助治疗则在继续研究中。
2003.01.02
中国医学论坛报
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