晚期胃癌的化学治疗

中国实用外科杂志 2000年第10期第20卷 讲座与综述

作者：金懋林

单位：北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所100036

　　晚期胃癌是指确诊时已处于Ⅳ期者，非根治术后以及根治术后复发转移者，化学治疗成为主导姑息疗法。晚期胃癌化疗近10年有显著进步与发展，化学治疗水平的提高直接影响胃癌的总体疗效。有效的晚期胃癌化疗方案可用于术前、术后及区域化疗，提高胃癌治疗水平。

　　近10年晚期胃癌全身化疗进步表现在近期客观有效率提高，单药治疗＞20%，两药＞30%，三联方案＞40%，见表1。

表1　晚期胃癌化学治疗

　　联合用药中5-FU是使用最多的药，LV(醛氢叶酸，leucovorin,CF)生化调节使5-FU增效联用是新趋势，两药联合5-FU(LV/5-FU)加铂类(CDDP、OXA)效果好。三药联合5-FU(LV/5-FU)+EPI+CDDP是新动向。更多药物联用未能再提高疗效而不良反应加重。

　　1　晚期胃癌化学治疗的进展

　　1.1　生化调节使5-FU增效

　　使用一种药物(非抗癌药或抗癌药)作用于抗癌药的代谢过程使其疗效提高为生化调节(biochemical modulation)。LV是非抗癌药使5-FU增效的机制，5-FU输入体内活化成氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)抑制胸苷酸合成酶(TS)，使脱氧尿苷酸(dUMP)不能生成脱氧胸苷酸(dTMP)，dTMP是合成DNA组成部分之一。使DNA合成障碍，细胞繁殖停止。生理情况下dUMP与TS及体内提供的还原型叶酸(5，10-CH₂FH₄)形成三联复合物，然后产生dTMP。当5-FU输注后，FdUMP取代dUMP与TS，CH₂FH₄形成三联复合物，抑制TS阻止dTMP生成。生理状况提供的CH₂FH₄少，抑制TS弱，外源输入LV，使CH₂FH₄量增多，三联结合牢固，抑制TS加强，5-FU增效。LV/5-FU治疗晚期胃癌有效率可达40%～60%，高于单用5-FU(20%)^［1］。LV标准剂量200mg/m²，静脉滴注2h，然后5-FU 375～500mg/m²静脉滴注，二者可同步到达靶细胞。超大剂量LV(≥500mg/m²)未必进一步增效而不良反应加重。近年发现LV小剂量(20mg/m²)也有相同增效作用，LV小剂量口服(60mg/d)也可使UFT或5’-DFUR口服增效^［2］。

　　1.2　5-FU持续输注治疗晚期胃癌的开展

　　40余年以来5-FU一直是治疗胃癌的基本药物，传统的给药方法是分次静脉推注或滴注。由于5-FU的半衰期很短，约10～20min，属于细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期的S期(DNA合成期)与癌细胞接触时间短，抗癌效应差，采用持续输注(continuous infusion,civ)就解决了这一问题，肿瘤细胞暴露于5-FU的作用时间延长，持续输注5-FU的日总剂量提高，抑制TS时间延长力度加大，增加对DNA合成的障碍，按每单位时间内5-FU输入的浓度计算不比分次滴注高，不良反应不会加重。持续输注法采用微型便携式输注泵，给病人带来方便。Louvet(1991)采用LV5FU2法(De Gramont A方案)，给药方法每两周连续2天，LV 200mg/m²静脉滴注，2h，后推注5-FU 400mg/m²，当日余22h持续输注(civ)5-FU 600mg/m²。第2日重复，2周一个周期，6周期判定疗效。治疗晚期胃癌23例，有效率43.5%，其中11例为二线治疗，有效率仍达到45.4%^［3］。

　　1.3　铂类抗癌药在胃癌化疗中的作用

　　近年胃癌常用联合化疗方案中含顺铂(CDDP)者占到45%，仅次于5-FU，而卡铂(CBP)使用极少。铂类药是金属络合物，作用的靶点是DNA，铂原子在DNA中形成链内交联，链间交联及DNA蛋白质交联，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成细胞毒作用使细胞死亡。大剂量CDDP(＞50mg/m²)破坏DNA的结构与功能，与阻碍DNA合成的5-FU联合，形成互补性抑制的协同效果。近年发现CDDP除有大剂量浓度依赖性作用外，还有时间依赖性特点，在总给药量和血液中游离性CDDP浓度－时间曲线下部分(AUC)一定的情况下，一次大量与分次小量用药可以获得同等疗效(表2)。

表2　高低量CDDP+5-FU治疗晚期胃癌

　　P＞0.05，引自Sasaki(2000)综合

　　上列最新报告^［4］，高低量CDDP联合方案治疗晚期胃癌有效率无显著差异。低剂量CDDP与5-FU联合的理论基础认为CDDP作为5-FU的生化调节剂使其增效。CDDP改变肿瘤细胞膜的通透性，阻碍蛋氨酸进入细胞，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化了叶酸的代谢系统，增加CH₂FH₄浓度，使CH₂FH₄-FdUMP-TS三重复合物增强，抑制DNA合成加重。低量CDDP疗效好，不良反应轻，不必水化，肾损害少，可不用或少用止吐剂，值得验证与推广，最近已有辅助化疗报道。中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组(1997～2000)设计了4个多中心协作方案，均以低剂量CDDP+5-FU为基础，初步验证结果较好。

　　奥沙利铂(Oxaliplatin,Oxa,L-OHP,Eloxatin,乐沙定，草酸铂)是第三代铂类抗癌药，其化学结构与顺铂不同，顺铂的氨基被1，2-二氨环己烷基团(DACH)代替，L-OHP比CDDP抑制DNA作用更强，与DNA结合速率快10倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒作用；与CDDP及CBP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。L-OHP不良反应轻，无肾毒性，常有可逆性外周神经感觉异常发生。Louvet最近报告L-OHP+LV/5-FU治疗晚期胃癌26例，有效率50%(CR 4%，PR 46%)^［5］。自1999年7月胃癌专业委员会内科学组多中心研究L-OHP+LV5FU2方案，正在进行中。

　　1.4　蒽环类药

　　蒽环类药是三联化疗方案主要构成。这一类药物主要有阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)及吡柔比星(THP)，在联合化疗方案中含此类药者占32%，仅次于5-FU及CDDP，居第三位。在表1列出三联方案有效率＞40.0%的8个中有7个方案含有ADM或EPI。最先MacDonald报告(1980)的FAM(5-FU、ADM、MMC)治疗晚期胃癌62例，有效率62%^［6］。以后有不少改变给药剂量、频度、次数的报告，有效率均在30.0%左右(26%～34%)^［7］，国内验证结果相同，已成为国内最常用的化疗方案之一。EAP(ADM+CDDP+VP-16)是唯一含ADM不含5-FU的三联方案，由Preusser(1987)首先报告，治疗晚期胃癌56例，有效率达73.0%(CR 21%)，受到十分关注^［8］。经过东西方各国10年验证，Wils(1996)汇总8篇，治疗431例，有效率43.0%(18.0%～72.0%)，获CR仅9%。化疗毒性死亡3.0%^［9］。胃癌专业委员会内科学组(1993～1999)协作验证报告171例，有效率59.0%(CR 11%)。严重不良反应是本方案的缺点。WHO Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐15%，脱发91%，白细胞减少64%，血小板减少28%，感染6%。慎重入选病例，防范不良反应，能取得很好疗效，连续给药最好不超过6个周期。国外一些临床医生认为不良反应重，趋向放弃此方案。Klein(1983)报告FAMTX方案。有效率达到63.0%，曾被誉为治疗胃癌的“金标准”，但未经受住验证。Shipper(1996)汇总637例，有效率仅32%^［7］。EORTC(欧洲癌治疗研究协作组)多中心研究报告399例，有效率只有25%，作者统计国内外报告7篇(1998)，有效率5%～47%^［9］。

　　EPI单药治疗胃癌优于ADM(有效率21/17%)，心脏毒性低于ADM。EPI与5-FU、CDDP联合的ECF及LFEP(PELF)方案治疗晚期胃癌是近年的热点。这两方案构成相同(EPI+5-FU+CDDP)。不同点有：(1)5-FU用法ECF采用civ给药不用LV，LFEP先滴入LV后推注5-FU。(2)EPI用法分3周1次50mg/m²(ECF)与每周1次35mg/m²(LFEP)。(3)给药周期，ECF中5-FU Civ持续24周，LFEP每周给药，共8周，见表3。

表3　ECF、LFEP方案治疗晚期胃癌

　　ECF方案首先由Cunningham(1991)报告，至1999年累计治疗晚期胃癌656例，有效率46%～71%，验证疗效相近^［10］。ECF与FAMTX随机对照，有效率、中位生存期、不良反应均优于FAMTX。ECF不良反应较轻，WHO Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐10%，腹泻3.5%，白细胞减少13.5%，血小板减少3.5%，感染3.5%，无与化疗相关死亡。显著缺点是长达半年(24周)中心静脉插管及随身携带微型输注泵。LFEP方案首次由Cocconi(1994)报告，有效率43%^［11］，5年中5篇验证报告254例，有效率50%～66%，均超过最初报告，不良反应与ECF相近，不过方案设计每周给药后预防用G-CSF，增加病人负担，胃癌专业委员会内科学组(2000)设计了LFEP修改方案，正在开展多中心研究。

　　1.5　新药治疗晚期胃癌的动向

　　晚期胃癌化学治疗有进步尚不理想，开发新药，改造老药，设计新方案成为研究重点。新药L-OHP成功用于治疗大肠癌后，开始研究治疗胃癌，前已叙述。DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗胃癌是新动向之一，喜树碱(CPT)类是唯一抑制Topo Ⅰ抗癌剂，临床常用有天然提取10-羟基喜树碱(HCPT)、半合成CPT-11(Irinotecan)与TPT(Topotecan)，前二者近年报告治疗晚期胃癌效果较好。胃癌专业委员会内科学组(1997)设计LV/5-FU+CDDP+HCPT方案，有效率33.3%，不良反应(WHO Ⅲ～Ⅳ)＜10%。CPT-11临床报告单药效果，小西敏郎(1998)治疗60例，有效率23.3%^［12］。Köhne(1998)治疗18例，有效率22.2%^［13］，二报告白细胞减少(WHO Ⅲ～Ⅳ)33.3%～42.1%。Tadaoka(1999)报告CPT-11+MMC治疗10例，有效率20.0%^［14］，Blanke(2000)报告CPT-11+LV/5-FU治疗31例，有效率22.0%^［15］。作用于微管，破坏微管组装与拆散的平衡，抑制癌细胞增殖的药物常用有紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)与多西紫杉醇(Docetaxel,Taxotere)，二者单药有效率均在20%以上。Lokich(1999)报告Taxol+CDDP+VP-16，有效率100%，但严重贫血与白细胞减少均达100%^［16］。Kim(1999)报告Taxol+5-FU civ+CDDP，有效率65%，不良反应轻^［17］。Ajani(2000)报告Docetaxel+CDDP+5-FU治疗31例，有效率52%^［18］。胃癌专业委员会内科学组设计Taxol+CDDP+5-FU civ方案正在多中心研究中。

　　近年开发新药治疗胃癌有希望的还有：S-1是类似UFT的口服药，以FT-207为主体，加入CDHP阻止5-FU活化物降解，增强抗癌作用，再加入Oxo(potassium oxonate)保护肠粘膜，减少消化道反应，田口(1999)报告治疗129例，有效率46.5%^［19］。另一新药capecitabine(xeloda)是5'-DFUR(furtulon)前体，抑癌率高于5-FU,UFT,5'-DFUR。胃癌Ⅱ期试验正在进行中^［20］。

参考文献

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(2000-06-08收稿)