NSAID抑制胃癌生长机制新发现

　　美国Contreras等报告, 非类固醇类抗炎药(NSAID) 通过阻断缺氧条件下缺氧诱导因子1α(HIF－1α)的积聚及抑制血管生成,明显抑制胃癌生长。

　　NSAID能够降低胃癌发病率，但其机制尚未完全阐明。Contreras等推测,胃癌生长引起缺氧，从而导致HIF－1α的积聚，后者可激活编码血管内皮生长因子（VEGF）的基因，VEGF是最强的血管生成刺激因子,而血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件。为此, Contreras等研究了NSAID是否能抑制：（1）缺氧诱导的HIF－1α在人类胃癌MKN－28细胞和胃微血管内皮细胞（GMEC）内的积聚;（2）缺氧诱导的体外GMEC的血管生成。

　　研究者将MKN－28 细胞分别与赋形剂、0.5 mmol吲哚美辛（非选择性COX抑制剂）、100 μmol NS－398（选择性COX－2抑制剂）一起培养，在缺氧或不缺氧条件下培养16个小时。将GMEC和赋形剂、吲哚美辛或NS－398 在缺氧条件下在Matrigel上培养1、3 或6个小时。测定HIF－1α,分析离体血管生成,检测VEGF浓度,观察有或无VEGF受体抑制剂下，GMEC 细胞的增殖。

　　结果显示, 与不缺氧相比,缺氧显著增加MKN－28细胞HIF－1α蛋白的表达（P＜0.001），并使VEGF 浓度增加3倍 (P＜0.001)。在6小时内,缺氧使GMEC的HIF－1α表达增加450％（与对照组相比,P＜0.001）。吲哚美辛使MKN－28细胞和 GMEC内缺氧诱导的HIF－1α积聚分别减少42.5％和66％，而NS－398可消除吲哚美辛的抑制作用。缺氧显著增加（271％）GMEC的血管生成,而吲哚美辛（P＜0.001）和NS－398(P＜0.0007）均可使血管生成增加消失。与对照组相比，VEGF受体抑制剂使GMEC增殖减少50％以上（P＜0.05）。

　　研究者由此认为，（1）缺氧使人类胃癌细胞和GMEC表达HIF－1α，并促进体外血管生成；（2）缺氧显著增加胃癌细胞生成VEGF；（3）吲哚美辛显著减少缺氧引起的MKN－28胃癌细胞表达HIF－1α蛋白；（4）吲哚美辛和NS－398几乎可消除GMEC内缺氧引起的HIF－1α蛋白积聚和缺氧引起的体外血管生成。

2002.09.06