³²磷-玻璃微球经肝动脉综合性栓塞治疗晚期肝癌的副反应及其防治

中国生物医学工程学报 2000年第2期第19卷 生物医用材料

作者：李立　严律南　李志辉　陈晓理　卢武胜　孙文豪　李茂良

单位：李立（华西医科大学附一院普外科，成都 610041）；严律南（华西医科大学附一院普外科，成都 610041）；李志辉（华西医科大学附一院普外科，成都 610041）；陈晓理（华西医科大学附一院普外科，成都 610041）；卢武胜（华西医科大学附一院放射科，成都 610041）；孙文豪（中国核动力研究设计院一所，成都 610041）；李茂良（中国核动力研究设计院一所，成都 610041）

　　关键词: 肝癌；内照射治疗；磷32

　　目的：观察磷微球治疗晚期肝癌的副反应并探讨其防治方法。方法：1994年3月至1998年2月，采用³²磷-玻璃微球(phosphorus-32 glass microspheres, ³²P-GMS)2.6～17.9mCi，术中栓塞法附加肝动脉结扎及置管化疗23例(OAE+HAL)，经Seldinger导管栓塞法21例(TAE)，以纯甘油或碘化油作媒介加化疗药制成放化疗综合性栓塞液。结果：全组OAE+HAL组副反应高于TAE组；均无骨髓抑制和肾毒性；肝功指标多呈一过性改变，4例肝功恶化；肺、胃肠、脾、脑、胆、胰异位栓塞各为2、3、1、1、4、2例。44例肿瘤缩小率为46.7+24.5%(0～91.8%)，9/23例癌栓缩小，25/27例AFP下降，肿瘤稳定期5.3±3.9月，平均生存12.5±9.2月。结论：61^μ的³²P-GMS可成为治疗肝癌安全有效的临床医用生物材料。良好的病例选择、合理的内照射剂量是有效降低术后近期并发症和提高远期疗效的关键。

　　分类号： 　R363; R318.03

THE SIDE EFFECT AND ITS PREVENTION OF

　　WITH NONRESECTABLE LIVER MALIGNANCIES

Li Li, Yan Lunan, Li Zhihui, Chen Xiaoli, Lu Wusheng, Sun Wenhao, Li Maoliang

　　(Department of General Surgery, First University Hospital,West China University of Medical Sciences, Cheng Du, 610041)

ABSTRACT

　　Objective: To survey the complication and efficacy of selective internal radioembolization using phosphorus-32 glass microspheres combined with chemoembolization for advanced liver cancer. Method: From 1994.3 to 1998.2, 44 patients with unresectable hepatic carcinoma (39 primary and 5 metastatic) recieved combined radio-chemo-embolization with mixed emulsion of ³²P-GMS(8.8±4.2 or 2.6～17.9mCi), chemo-agent (Adr 20mg, 5-Fu 1g and Mmc 10mg) and glycerine or lipiodol (average 14 or 12ml), via intra-operative hepatic artery instillation (23 cases, following hepatic artery ligation, OAE+HAL) or transcatheter hepatic artery embolization (21 cases, TAE). Result: There was no significant bone marrow or renal toxicity, longitudinal gastrointestinal tract reaction and transient change of liver function test occurred in almost all patients while liver dysfunction happened in four cases, pulmonary, gastrointestinal, splenic, cerebral, pancreatic and gallbladder embolization were seen in 2,3,1,1,4 and 2 cases respectively, moreover, the toxicity was more taken place in OAE group. The tumor shrinking rate were 46.7±24.5%(0～91.8%) and the average survival time for those patients were 12.5±9.2 month. Conclusion: The combined radio-chemo-embolization appears to be more effective and safe by and large. The reasonable internal radiation doses, pre-operative selection of patients and intra-operative skill was very important to either reduce short-term complication or long-term survival.

　　Key words:　Liver neoplasm; Internal radiation therapy; Phosphorus-32

　　0　引言

　　核素^90-铱和^32-磷玻璃微球是80年代末期国内外相继研制成功的新型内放射剂，具有近距高效电离辐射和永久微血管栓塞的双重功效，近年开始用于治疗恶性肿瘤患者并取得了较好疗效^［1～3］。我们自1994年始采用国产磷玻璃微球(Phosphorus-32, glass microspheres, ³²P-GMS)经肝动脉栓塞治疗晚期肝癌患者44例，以评价其临床应用的安全性和有效性。

　　1　临床资料

　　自1994年3月至1998年2月，不能手术切除的晚期肝癌患者44例，男42例，女2例，平均年龄47.8岁(21～75岁)。原发性肝细胞癌35例，胆管细胞癌4例，转移性肝癌5例；主瘤位于右肝18例，左肝4例，左右肝19例，全肝3例；瘤体最大横径×纵径10.6±4.6(3.6～20cm)×9.4±3.6(2.7～16)cm；巨块型25例，结节型14例，弥漫型5例；35例伴有子瘤及肝内转移，5例肝外转移；23例伴有静脉癌栓；37例合并有肝硬变；17例合并门脉高压；14例有慢活肝；14例黄胆指数升高≥20μmol/L;13例有轻度腹水；术前肝功能Child A级30例，B级13例，C级1例。

　　2　³²P-GMS

　　^31-磷以氧化物形式烧结于玻璃中置于核反应堆经中子轰击后制成³²P-GMS，由中国核动力研究设计院与华西医科大学共同研制^［4］。成品呈细干粉末状，体内不降解，释放纯β射线，平均能量0.7Mev,组织内平均射程0.3cm，物理半衰期 14.3天，热球粒径45～75^μ,密度1.28/cm³,一月内³²磷释放率＜0.1%。出炉时比活度19.25～119mCi/g,使用时比活度10.6±9.9(2.2～47)mCi/g。剂量估算按公式^［5］:D_t=34.6×T×C×∑Δi(1-E^-0.693t/T)(cGy)。本组³²P-GMS平均用量1.4±1.1g(0.75～5.3g)或8.8±4.2(2.6～17.9)mCi,相当于栓塞靶肝吸收内放射剂量平均36.3Gy,肿瘤实际吸收剂量平均61Gy(28～190Gy);其中48～163Gy12例(A组，平均67Gy)，26～37Gy16例(B组，平均31Gy)，12～25Gy16例(C组，平均20Gy)，分别代表高、中、低三个剂量组。

　　3　肝动脉栓塞

　　本组经手术中插管栓塞23例，加局部注射1例，术毕附加肝动脉结扎及置管化疗(OAE+HAL)；经皮穿刺Seldinger导管栓塞21例(TAE)；经肝固有动脉作全肝栓塞24例，经右肝动脉作选择性半肝栓塞20例；³²P-GMS临用前以Glycerine平均14ml(OAE+HAL)或LipiodoL 12ml(TAE)，加ADR20mg、5-FU1g、MMC10mg制成混悬液。

　　4　判断指标

　　术后1、3、7天定期测定血象、大小便、肝肾功；采用SPECT示踪微球体内分布并计算瘤/肝放射性强度比值；CT、B超、AFP等监测疗效，以栓塞术前后肿瘤大小之差比术前肿瘤大小的百分率计算肿瘤缩小率，完全显效为肿瘤消失至少4周(complete response, CR)，显效为肿瘤缩小＞75%(response, R),部分显效＞50%(partly response, PR)，轻微显效25%～50%(minor response, MR),稳定＜25%(stable, S),无效或恶化(progression, P)。

　　5　结果

　　5.1　全身反应

　　患者术后均有发热，平均温度37.8±0.5℃,发热时间平均达9天，其中A组多为高热，最长达3月。33例白细胞计数明显升高，持续3.4±2.1天，其中8例超过20000(7例为A组患者)，作血培养均为阴性，B超未发现脓肿征象，说明多系肿瘤坏死吸收所致，仅1例出现白细胞减少。红细胞、血色素、血小板治疗前后各组均无显著变化。2例肋缘下斜切口者术后切口裂开、切口疝，考虑切口与放射源距离过近所致，改用直切口后切口愈合良好。

　　5.2　消化道反应

　　主要为腹胀、腹泻、腹痛，常发生于术后早期，持续2～6天缓解。7例大便隐血阳性，3例肉眼黑便，出血量400～2000ml，除1例输血支持外未作特殊处理，2～4天后大便恢复正常。菌群失调性肠炎1例，可能与应用广谱抗生素时间较长有关。

　　5.3　肝肾功能变化

　　肝功指标多数呈短期一过性改变，其变化程度与术前肝功状况、放射剂量、栓塞方式相关。酶学(SGPT，SGOT，LDH，AKP)术后1～7天均有不同程度升高，10天后多能恢复至术前水平；各组血清总蛋白及白蛋白术后降低不明显，9例出现中度腹水，治疗后逐渐消退；23例总胆红质上升1倍以上，8例术前黄疸指数增高者术后出现肉眼黄疸，其中4例导致肝功恶化。除3例甘油用量22～25ml者术后1天曾有短暂血尿外，肾功能指标(Bun,Cr)栓塞前后无明显变化。

　　5.4　异位栓塞

　　1例OAE后经SPECT示踪发现脾显像，CT证实脾部分栓塞及梗死；2例TAE后胸片有肺部碘油沉积及肺不张；1例术后1月出现脑梗塞脑出血，其原因不明；6例术后6～14天发生急性上腹痛，B超和CT证实4例为胆囊炎，2例临床诊断胰腺炎，对症治疗2～5天后均缓解。本组观察表明，OAE+HAL组副反应高于TAE组(表1)。

表1　³²P-GMS肝动脉栓塞术后毒副反应及并发症

　　5.5　临床疗效

　　44例肝癌术后肿瘤缩小至7.6±3.4×6.7±2.9，缩小率为46.7±24.5%(0～91.8%)，其中R6例，PR17例，MR10例，S7例，P4例，1例栓塞术后1月作二期肿瘤切除；术前AFP升高27例，由570.1±549.2降至206.6±199.3,其中降至正常4例，降低＞75%7例，50%～75%7例，＜50%7例，无变化2例；9/23例癌栓缩小或消失(39%)；肿瘤稳定期平均5.3±3.9月。全组经4～48个月随访，33例死亡，11例仍存活，平均生存时间12.5±9.2月，中位生存期9.5月(表2)

表2　³²P-GMS肝动脉栓塞术后临床疗效

　　*A组与C组比较，P＜0.056　讨论

　　放射性微球内照射治疗肝脏恶性肿瘤已探索了近30年，早期的包裹型树脂或陶瓷微球稳定性差，所载核素易溶出入血致严重骨髓抑制、肾毒性、肺纤维化、胃肠出血、放射性肝炎^［6］，而融合型活性³²P或⁹⁰Y玻璃微球理论上克服了以上缺点，³²P-GMS半衰期更长，因而进入临床应用。我们在术后近期和长期随访中均未发现血象低下或肾功受损迹象；本组44例中位生存期9.5月，而未经治疗者平均不超过6个月^［7］；说明³²P-GMS可成为治疗肝癌安全、有效的临床医用生物材料。

　　微球漏入肺循环可致肺不张、肺炎甚至肺纤维化改变，粒径15～30μ的微球肝动脉灌注时平均肝肺分流量11%，局部注射可达21.4%^［3，8］。研究表明，61^μ的³²P-GMS体循环漏出率＜1%^［4］，本组仅2/44例出现肝肺分流，合理的粒径使³²P-GMS具有较小的体循环漏出量和较好的组织分布均匀性，从而有效减少了肺部并发症。

　　微球肝动脉灌注时可有一些轻微的胃肠副反应，严重者可出现消化道出血和胆囊炎等异位栓塞症状。其原因可能是微球量较多或操作欠妥时微球返流入胃十二指肠或胆囊动脉所致，但对症处理均能缓解。我们体会，OHE插管应超过胆囊动脉发支段及注药后附加肝动脉结扎、TAE尽可能作超选择插管、预栓塞或结扎胃十二旨肠动脉、术前用99mTc-MAA作肝肺分流扫描^［9］、术中应用血管活性物质、微球控制在1～2g和比活度10mCi/g左右、缓慢推注等措施可有效防止返流，最大限度地降低胃肠道反应程度和减少异位栓塞发生率。

　　内照射栓塞疗法的肝脏毒性反应多为一过性，一般不至于造成外照射常见的放射性肝炎。本组结果显示，酶学指标多于术后1～3周内恢复，其变化程度与肝吸收剂量有关，高剂量组近期抗瘤效应好但肝毒性也相应增大，4例术前肝功较差且接受较高剂量者术后肝功恶化并在短期内死亡，可见合理的病例选择和内照射剂量不仅可有效降低肝脏毒性，也是提高远期疗效的关键。笔者认为，由于本方案具有末梢血流阻断、持久内照射、化疗、碘油微栓塞多重协同效应，原则上对术前肝脏储备功能低下、结节或弥漫性癌、严重肝硬化或慢活肝、OHE+HAL术式者剂量应偏低(35～50Gy)，对转移性肝癌、血供丰富的单个巨块型癌、经TAE超选择栓塞者可选较高剂量(＞100Gy)。

　　核素微球治疗肝癌的给药途径还可术中直视下肿瘤粗针多点局部注射或体外B超引导定位穿刺注药，尤其对小的结节型癌效果良好^［3］。我们曾对1例血管瘤和1例肝癌实施局部注射的方法，由于³²P-GMS的粒径和比重均大于⁹⁰Y-GMS，感觉阻力较大，应用不便，因而有必要进一步研制一种粒径15μ左右的³²P-GMS以供临床治疗的多种选择。

　　四川省卫生厅基金及国家"八五"攻关项目部分资助

参考文献

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收稿日期：1996-08-19

　　修稿日期：1998-07-29