关于肝癌的温热化学疗法

　　攻克癌症，寻找新的治癌方法颇受众多学者的关注。我们根据国外文献报道，介绍一种新的治疗肝癌的方法—温热化疗法，以供同行参考。

　　热疗或化疗对我们来说并不陌生，但将它们有机的结合，使之局部化、无损化、高效化，仍需国内外学者深入研究。

　　经过大量实践证明，单纯热疗或化疗的效果都不理想，综合疗法治疗中晚期肝癌患者已成为共识。热疗以高温（60℃以上）来杀灭癌细胞，对正常组织有损害，且瘤区边缘仍残留癌细胞。化疗以大剂量全身给药抑杀癌细胞，副作用大，且由于多药耐药基因的表达和p53功能的异常，使得化疗效果不佳。

　　通过研究化疗药与温热的协同作用发现：温热（42℃～45℃）可增加化疗药的膜通透性，促进化疗药在作用部位的反应，促进化疗药在细胞内移行及耐药性细胞对其的敏感性，减缓癌细胞对化疗药损害的修复。某些化疗药如顺铂、丝裂霉素C、阿霉素等在42℃～43℃时，药效最强，并对耐药株癌细胞作用最强。而且42℃的温热即可引起癌细胞膜蛋白质结构改变，DNA复制功能障碍，RNA及蛋白质的合成障碍，43℃以上时这些效果急剧增强。同时由于肿瘤本身具体环境（如低氧、低营养及低pH状态），使得肿瘤部位热感受性明显增高，对温热的耐受性降低。肿瘤血管加温后血流量减少且不出现扩张反应，使肿瘤部位比正常组织容易温度升高，易诱发肿瘤血管本身的淤血、出血、甚至凝固坏死。另外，温热对S期细胞杀伤作用强，而化疗药对非S期细胞抑杀效果好。

　　故研究结果表明：温热（42℃～45℃）与化疗药共用，可产生叠加效应，使用药量降低，对正常组织损害小，有效的延长肝癌患者生存期。目前，临床热、化疗仅以较简单的方式结合，即热疗后辅以静脉化疗。热疗通过微波（包括RF波）、远红外线、超声波等来加温，温度均高于60℃，且加温范围广，对正常机体损伤大。静脉化疗用药剂量大，瘤区药物浓度却不高。故国外已在深层次探讨如何将二者有机的结合，既发挥二者各自的杀伤效果，获得最大的叠加治癌效应，又能避免过多的损伤正常组织，降低二者各自的副反应，并且取得了成效。通过使用导管，将温热（42℃～45℃）的化疗药选择性注入肝动脉，随后使用可增强热、化效果的栓塞剂（如DSM微粒）封闭供血动脉，发挥热、化、栓作用。亦有将化疗药与栓塞剂混合后经导管选择性注入肝动脉，随后经皮向瘤区刺入加温探头来使药液温度上升（42℃～45℃），同样发挥热、化、栓作用。故导管介入技术将热、化有机的结合形成了现代温热化疗技术，它扩大了适应证，克服了热、化各自的不足，增加了疗效，减轻了对正常组织的损伤。

　　温热和化疗并用治疗肝癌效果明显，但仍有问题需解决：（1）尚未有国际统一标准的加温方法、效果判定方法及具体的适应证。（2）两者结合应用时其主次地位尚存争议，一种主张是：以热疗为主。希望加热到60℃以上，热疗本身的杀细胞作用得到充分的发挥，而该温度下化疗药的药效并非最强。另一种主张是：以化疗为主。温度不需太高（42℃～45℃），只想通过升温来辅助增强抗癌药的抑杀作用。（3）肝肿瘤的血流冷却作用及瘤组织不均质性使瘤内温度分布不均，直接影响疗效。（4）温度分布多以最高点为中心，向边缘缓慢下降，故中心部达显效温度时，边缘部还未至。（5）不同的化疗药其显效温度也有差异。故发展现代温热化疗术，需进一步更新加温装置及技术，开发新型化疗药物及改良栓塞物，并不断阐明热与化疗药、栓塞物间相互作用的机理，使之具有更好的应用前景。

曹玮 王执民