第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药“格列美脲”

Glimepiride

　　【商品名】Amaryl，亚莫利

　　【通用名称】glimepiride，格列美脲

　　【化学名称】1-p-2-3-乙基-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-羧胺基-乙基-苯磺酰基-3-（反式-4-甲基环已基）脲。

　　【药理作用】本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×10⁴的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K⁺（K_ATP）通道相耦连，促使K_ATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga²⁺内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺酰脲煤药物与K_ATP的亲和力不同。其顺序为：优降糖=格列美脲＞甲苯磺丁脲＞氯磺丙脲.此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1，4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管K_ATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。

　　【药代动力学】12名健康成年男子单次口服1mg格列美脲，可完全吸收，T_max为（2.7±1.4)h，C_max为（88±21）ng·mL^-1。AUC在剂量1～8mg范围呈线性增长。多次服用4或8mg本品未发现蓄积。本品蛋白结合率大于99.5%，分布容积为8.8L。

　　本品主要由肝代谢，主要代谢产物为羟甲基乙羧衍生物。其羟化物由CYP2C9形成，并具有药理活性。主要从尿排汇，单次口服1～8mg后，总清除率（CL/F）为2.7～3.2L·h^-1。

　　【适应证】单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者。

　　【用法与用量】初始剂量为1mg，qd，早餐含服最好，根据血糖监测结果，每1～2周按1，2，3，4，6mg递增，个别患者最大剂量可用至8mg。

　　【不良反应】对4200例患者观察表明，本品耐受性良好。低血糖发生率为0.9%～1.7%，其他可能发生的不良反应有眩晕（1.7%）、无力（1.6%）、头痛（1.5%）及恶心（1.1%）。罕见的如呕吐、腹痛、腹泻和皮肤过敏瓜发生率＜1%.

　　【禁忌证】对本品过敏者，1型糖尿病患者，糖尿病酮症酸中毒及高渗综合征患者，严重肝肾功能损害和透析患者，妊娠和哺乳期妇女。

　　【注意事项】治疗最初几周内，出现低血糖的危险性可能增大，需仔细观察，定期监测血糖及尿糖。

　　【药物相互作用】本品与其他高蛋白结合率的药物同服时，由于与血清蛋白竞争性结合而使本品的AUC和C_max分别降低34%和4%，但不改变血浆中葡萄糖和C肽的浓度。普萘洛尔可使本品的C_max，AUC和t_1/2分别显著增加23%，22%和15%，并使CL/F减少18%。与ACE抑制剂同服时，可能增强本品的降糖效果。

　　【临床评价】在一项为期14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，给予患者（n=304）安慰剂及本品1，4或8mg，qd，结果1，4及8mg格列美脲组分别降低空腹血糖（FPG）2.4，3.9和4.1mmol·L^-1，糖化血红蛋白A_1c（HbA_1C）分别降低1.2%，1.8%和1.9%；餐后2h血糖（PPG）分别降低3.5，5.1和5.2mmol·L^-1。本品最小有效剂量1mg，对FPG，HbA_1C和PPG作用呈现剂量依赖性。

　　Rosenstock等^[1]给予416例2型糖尿病患者服用格列美脲（8mg qd，4mg bid，16mg qd，8mg bid）治疗。结果表明，剂量8与16mg或服药次数qd与bid之间，血糖变化无明显差异。服用格列美脲8mg qd，即可达到最大疗效。

　　在另一项有249例单纯节食无法控制症状的2型糖尿病患者参与的剂量调整试验中，前10周，给予格列美脲1～8mg·d^-1，以后的12周以各自的最佳剂量维持治疗。结果表明，格列美脲使FPG降低460mg·L^-1，HbA_1C降低1.4%，PPG降低720mg·L^-1，优于安慰剂。

　　在Dill等^[2]所作的一项1230例2型糖尿病患者参加的比较试验中，格列美脲组的受试者用药1～16mg·d^-1，格列波脲组用药1.25～20mg·d^-1。经过调整后，格列美脲维持平均为（12.4±3.5)mg·d^-1，格列波脲组为(15.0±4.1)mg·d^-1.结果表明，格列波脲和格列波脲降低FPG和HbA_1C的作用是相似的.但格列美脲引起的低血糖比格列波脲少.服用格列美脲1～8mg qd即可产生与服用较高剂量格列波脲(2.5～20mg)相等的代谢控制作用。

　　另一顶试验对格列美脲及格列剂特进行了比较，对229名患者持续进行14周的治疗。结果格列美脲组平均HbA_1C变化为从基线起降低0.02%，格列齐特组则为0.03%。此项试验还表明，1mg格列美脲可产生与80mg格列齐特相当的疗效。

　　【规格包装】片剂1.0或2.0mg×15片

　　【参考价格】59元

　　【贮存条件】于25℃以下保存。有效期3年。

　　【生产厂家】Hoechst Marion Roussel公司

　　【批准文号】X20000067

邹大进，王奇金

【作者简介】邹大进（1958-），男，内分泌科主任，副教授。主要从事肥胖、糖尿病与胰岛素抵抗的研究工作。

第二军医大学长海医院内分泌科，上海200433．

联系电话：（021）25070557。

　　【参考文献】

　　1　Rosenstock H，Klepzig H，Matter C，et al，Sulfonylures and ischemic preconditioning.A double-blind，placebo-control evaluation of glimepiride and glibenclamide[J].Eur Heart J，1999，20：439-446.

　　2　Dill RK.Glimepiride：Role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]，Ann Pharmacother，1998，32：1044-1052.