腹腔内温热灌注化疗在胃肠道癌中的应用现状
中国普外基础与临床杂志 1999年第1期第9卷 专家论谈
作者：高 枫
单位：广西医科大学一附院(南宁 530027)
半个世纪来，胃肠道癌术后复发一直影响预后。80年代，Spratt等〔1〕根据癌肿组织细胞与正常组织细胞对温度的不同耐受性、热化疗的协同效应以及腹腔解剖学特点，设计了腹腔内温热灌注(intraperitoneal hyperthermic perfusion, IPHP)化疗。在临床应用中取得了令人鼓舞的成绩〔2～8〕。现就IPHP化疗在胃肠道癌中的应用现状报道如下。
1 胃肠道癌复发机理
1.1 胃肠道癌术后复发概况
①最常见是癌床复发，其中胃癌占复发者的90%，结肠癌为60%；②其次为腹膜复发，胃癌和结肠癌均占复发者的50%；③肝脏转移，胃癌约占30%，结肠癌为50%；④淋巴道转移，通常是术前癌栓弥散进入淋巴道，导致后腹膜和肠系膜淋巴结复发。
1.2 胃肠道癌腹膜播散及术后复发机理
可归纳为“种子-土壤”学说。一是具有转移种植能力的癌细胞，包括腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶；二是适合癌细胞着床生长的微环境。
1.2.1 腹腔内游离癌细胞来源 ①癌细胞浸透腹腔脏器浆膜，随胃肠蠕动和呼吸运动直接落入腹腔，其阳性率与癌细胞生物学特性和浆膜浸润面积成正比〔9〕；②术中未能妥善隔离，落入胃肠腔内的癌细胞随胃肠液经残端流入腹腔；③手术区域被切断的血管淋巴管内癌栓随血液和淋巴液流入腹腔。
1.2.2 腹腔内残存微小癌灶 包括：①无法彻底手术切除的微小病灶；②腹腔内癌细胞被手术区域纤维素样物凝固后形成保护层，使之不易被免疫细胞吞噬，形成残存小癌灶。
1.2.3 癌细胞发生侵袭转移的具体步骤〔10〕 ①粘附：癌细胞与细胞外基质中的层粘连蛋白(LN)及纤维连接蛋白通过相应受体粘附；②降解：癌细胞释放各种水解酶类，破坏粘附部位的基质成分；③移动：水解酶类使其所粘附部位形成空隙，从而使癌细胞向纵深移动并向远距离转移。
患者因手术和麻醉打击，机体免疫力下降，加上腹膜的手术损伤及切口愈合过程中产生的生长因子促进癌细胞生长〔11〕，最终导致腹腔局部区域复发和转移。有人作过比较，肿瘤细胞在腹腔内有效种植率比在淋巴管或血管中高106倍。因此，术中、术后如何彻底消灭腹腔内游离癌细胞和微小癌灶，是预防复发，提高生存率的关键。
2 IPHP化疗作用机理
癌肿组织的血管有以下特点〔12〕：①缺乏血管平滑肌和外膜，在高温或血流增加时易破裂；②长而扭曲，动静脉吻合丰富；③分布不均匀，结构紊乱；④正常温度下处于开放状态，受热后扩张不明显；⑤神经感受器不健全，对肾上腺素无反应能力，不能随温度的变化进行相应调节；⑥癌细胞向微血管腔内生长造成阻塞或癌肿生长压迫血管造成闭塞。另外，癌肿生长迅速，中心血管床易发生进行性退变，中心组织缺氧，乏氧细胞增多。因此，很多癌肿，特别是小癌肿，瘤体内的血流比正常组织少，仅为2%～5%。在加热过程中，癌肿内的血流淤滞，热的消散比正常组织慢，因而瘤体内的温度比正常组织高，甚至可高出10℃左右〔13〕。实验发现，癌细胞一般加温到40℃～43℃就会开始死亡，而正常组织的临界温度在45.7℃～47℃。如果加温小于40℃，除未能达到有效杀伤癌细胞外，还有可能促使癌细胞扩散，而大于47℃则可损伤正常组织。
IPHP化疗是在手术最大限度地降低癌肿负荷后，结合热疗、化疗和热化疗的协同作用，消灭腹腔内残存癌灶或癌细胞。
2.1 热疗作用
在局部癌肿控制中，热疗(≥41℃)比放疗或化疗具有显著优势。因为：①癌肿血管特点和乏氧细胞增多决定癌肿组织对热敏感；②加热破坏细胞膜结构，Ca2＋内流增加，而细胞内Ca2＋水平与细胞杀伤作用呈线性关系〔14〕，同时可致附着细胞膜上的酶系统活性降低、失活和膜蛋白脱落；③加热可改变细胞核内DNA大分子双螺旋结构；④热可使癌肿组织糖酵解率上升，pH值下降，导致癌细胞变性坏死；⑤温热导致的癌肿坏死组织可作为抗原刺激机体的免疫系统，加强机体抗癌抗体溶解癌细胞的作用；⑥温热改变了细胞周期，使S和M期细胞增多，热较易杀灭S期细胞〔15〕。
2.2 热化疗协同作用
①热改变癌细胞膜通透性，促进化疗药物吸收。在耐药和非耐药癌肿中，37℃时对MMC的吸收一样，但在43.5℃时各增加27%和78%；②热增加药物与DNA交联，增强对癌细胞的杀伤；③热能抑制化疗后癌细胞DNA的修复和合成；④热可以通过抑制多药耐药基因的表达，从而降低癌细胞的耐药性；⑤即使对化疗药物产生耐药性的癌细胞，对温热治疗仍然敏感；⑥热能降低癌肿组织间隙液压，从而促进抗癌药物转运。另外，癌细胞直接接触的抗癌药物浓度高，化疗作用强，而且大剂量灌注既可使癌组织充分接触抗癌药，又可达到冲洗效果。
3 抗癌药物选择与药理优势
药物的选用至今仍无统一标准，但以下几点需要考虑：①与热有协同效应；②应有低的腹膜渗透性，即分子量大、水溶性好、脂溶性差和离子型药物；③对癌肿有一定的穿透性；④药物与细胞动力学周期的关系。非特异性药物在作用过程中浓度比时间更重要，需一次性大剂量给药，而周期特异性药物作用时间比浓度更为重要，故需保留较长时间；⑤癌肿的组织学类型。
目前临床上常用于IPHP化疗的药物为丝裂霉素C(MMC)和顺铂(DDP)〔2～8〕。MMC与热具有协同效应。热致MMC毒性效应呈线性增强，而MMC能阻止癌肿组织产生耐热现象〔16〕。另外，MMC的腹膜渗透性较低，在胃肠道癌中敏感性高，毒副作用少，使用安全。因此，在胃肠道癌的IPHP化疗中，多数学者选用MMC或MMC与DDP联用(表1)。为了预防DDP的毒性作用，宜术中、术后静脉滴入硫代硫酸钠〔8〕。
表1 IPHP化疗的临床应用
| 作者 |
病例与部位 |
时间(min) |
药物 |
| Fujimoto等〔2〕 |
135例胃肠道癌 |
90～180 |
MMC+DDP |
| Koga等〔3〕 |
59例胃肠道癌 |
60 |
MMC |
| Gilly等〔4〕 |
21例胃癌 |
90 |
MMC |
| Fujimura等〔5〕 |
63例胃癌 |
60 |
MMC+DDP |
| Yonemura等〔6〕 |
79例胃癌 |
40～60 |
MMC+DDP |
| Hamazoe等〔7〕 |
42例胃癌 |
50～60 |
MMC |
| 高 枫等〔8〕 |
76例胃肠道癌 |
60 |
MMC+DDP |
药物从腹腔廓清入血液的能力取决于腹膜的渗透性和药物的扩散面积。与全身廓清力相比，药物经腹膜廓清入血液的速度较慢，仅相当于全身廓清力的1/10。因此，腹腔内用药有以下优势：①局部药物浓度高，接触面积大，作用时间长，这对胃肠道癌尤其重要，因为这些癌肿在静脉化疗时很难达到有效浓度；②抗癌药大部分经门静脉吸收流入肝脏，有利于门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的治疗；③肝脏的解毒作用减少了体循环内药物的毒性作用，提高了药物最大耐受量；④针对性强，有利于抗癌药物与游离癌细胞充分接触。
4 IPHP化疗的临床应用
研究表明〔17〕，早期腹腔内化疗的抑癌作用明显优于延期腹腔内化疗，而手术当天的效果与未立即进行者有显著差异。因此，目前主张癌肿切除后立即进行IPHP化疗。自从Spratt等〔1〕首次报道IPHP化疗来，各国学者对此进行了广泛研究(表1)。
4.1 IPHP化疗适应证
①侵及浆膜或被膜的腹腔内恶性肿瘤可手术根治者，尤适应于进展期胃肠道恶性肿瘤、卵巢、子宫、胰腺等恶性肿瘤；②已有腹膜弥散转移，仅可姑息切除原发灶的腹腔内恶性肿瘤；③手术后复发转移者，结合再手术应用。禁忌证包括严重心血管系统疾病患者和有明显肝肾功能不全不宜手术者。
4.2 装置
由可控加热水温箱、热交换器、可调流量灌注泵、测温仪、测温传感器及导管系统构成。目前国内外均已研制出专门用于温热灌注的仪器，如国内研制的加温灌注抗癌机〔8〕；日本富木公司研制的腹腔扩容器和专用的连续温热灌注系统。
4.3 溶液与容量
目前，多数学者采用的灌注液为等渗液〔2～8〕。体外研究发现，癌细胞经低渗、微渗或无渗液处理后，随温度升高，处理时间延长，细胞总数和活细胞百分比均较生理盐水处理明显减少(P＜0.05)〔18〕。动物体内实验获得相同结果。低渗液能否成为临床上预防和治疗胃肠道癌腹膜复发的有效方法，有待进一步研究。容量根据化疗时间不同，循环灌注一般为5 000～8 000ml，非循环灌注为7 000～10 000ml。
4.4 温度
各研究组的灌注温度大致相同(42℃～45℃)，均处于能有效杀死肿瘤而对正常组织无损伤范围(表2)。Fujimoto在灌入温度达48.7℃未见并发症，并认为能更好地维持腹腔液温度。
表2 IPHP化疗温度(℃)
| 作者 |
进液 |
腹腔内 |
出液 |
| Fujimoto等〔2〕 |
44.5～48.7 |
43～45 |
43～46.1 |
| Koga等〔3〕 |
44～45 |
41～43.5 |
40～42 |
| Gilly等〔4〕 |
46～48 |
40～42 |
39.42 |
| Yonemura等〔6〕 |
43.5 |
42～43 |
41.5 |
| Hamazoe等〔7〕 |
44～45 |
42～44 |
40～42 |
| 高 枫等〔8〕 |
45～47 |
43～45 |
41～43 |
4.5 灌注时间
药物效应与浓度成正比。因此，灌注时间取决于达到热杀伤效应的作用时间。细胞的存活率与热作用时间和温度存在函数关系。实验表明，43℃持续1小时对肿瘤组织的作用适当，也相当于44℃持续30分钟和45℃持续15分钟的效应。由于腹腔内灌注存在热不均匀及温度波动等因素，多数学者主张60～90分钟的灌注时间(表1)。
4.6 具体方法
IPHP化疗是在全麻和心电监护下进行。癌肿扩大根治术或姑息手术毕，于腹腔内置入3根硅胶管，1根作灌注用，另2根作引流。通过灌注仪器不断灌入加温的液体来维持腹腔内的温度。化疗药物溶入灌注液中。温度探针与测温仪连接监测腹内液、进液及出液温度。
4.7 疗效评价
IPHP化疗自80年代应用于临床以来，取得了显著疗效。其中日本学者对此进行了大量的基础和临床研究。IPHP化疗的生存率如表3。
表3 IPHP化疗组生存率(%)
|
作者 |
1年 |
2年 |
3年 |
5年 |
P* |
| Fujimoto等〔2〕 |
(腹膜转移) |
54.0 |
- |
41.5 |
31.0 |
0.0017 |
| Koga等〔3〕 |
95.0 |
78.0 |
73.7 |
71.5 |
＜0.04 |
| Fujimura等〔5〕 |
95.0 |
89.0 |
68.0 |
- |
＜0.01 |
| Yonemura等〔6〕 |
(侵浆膜) |
83.0 |
60.0 |
47.5 |
44.0 |
0.016 |
| (转移) |
81.5 |
60.5 |
47.0 |
41.5 |
0.0001 |
*P值为IPHP化疗组与原作者单纯手术组比较
临床研究表明〔2～8〕，手术结合IPHP化疗是防治胃肠道肿瘤术后复发有效而实用的方法，对有浆膜侵犯或腹膜转移肿瘤疗效显著。加温本身的副作用主要有灼伤、烫伤等，注意监测温度变化则可预防。化疗的副作用并不比单纯用药增强。主要副作用有术后体温升高时间常比对照组延长7～10天〔2〕。
综上所述，IPHP化疗疗效肯定、安全、副作用少，尤其适应于中晚期胃肠道癌伴腹膜转移者。但IPHP化疗的治疗温度安全范围有限，因此，精密的加温灌注仪器和可靠的测温及控温装置，精确监测肿瘤组织内部的温度变化，以及确保腹腔内恒定的水温，是疗效的可靠保证。对于浸润腹膜下较深的肿瘤，IPHP化疗后仍有腹膜复发〔19〕。因此，开发穿透性好的药物，提高药物穿透能力，增强热的渗透效应将是今后的研究方向。
参 考 文 献
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14 张亚卓，浦佩玉，江德化等. 加热和增加细胞内钙对恶性胶质瘤存活增殖的影响. 中华实验外科杂志， 1997； 14(2)∶119
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16 Sakaguchi Y， Kohnoe S， Emi Y， et al. Cytotoxicity of mitomycin C and carboquone combined with hyperthermia against tumor cells in vitro. Oncology， 1992; 49(3)∶227
17 陈 军，尹浩然，林言箴. 早期和延期腹腔内化疗对结肠癌细胞腹腔种植的影响. 中国肿瘤临床， 1997；24(3)∶210
18 程 中，彭德恕. 人胃癌腹腔内脱落癌细胞处理的体外试验. 中国第五届胃癌学术大会论文集. 上海：中华医学会上海分会，1993∶46
19 Fujimoto S， Takahashi M， Kokayashi K，et al. Relation between clinical and histologic outcome of intraperitoneal hyperthermic perfusion for patients with gastric cancer and peritoneal metastasis. Oncology， 1993; 50(5)∶338
(1998-10-22收稿)
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