阿司匹林耐受不良——鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉和支气管哮喘
临床耳鼻咽喉科杂志 2000年第8期第14卷 进修苑
作者：顾之燕
单位：顾之燕（中华耳鼻咽喉科杂志编辑部 北京，100710）
阿司匹林(乙酰水杨酸)用于临床不久，即发现少数患者服药后数分钟至数小时(一般为0.5～2 h)出现一些不良反应，表现为急性血管性水肿、荨麻疹、鼻炎、鼻窦炎和支气管哮喘等。这些不良反应既往均称为阿司匹林变态反应。大量研究证实，其发病机理不属于变态反应，而是由于药物耐受不良引起，故称为阿司匹林特异反应性(aspirin idiosyn-crasy)或阿司匹林耐受不良(aspirin intolerance)。1922年Widol首先报道了阿司匹林三联征，即阿司匹林特异反应性、支气管哮喘和鼻息肉；1967年Samter提出阿司匹林三联征是呼吸道炎症性疾病，因此，又称为Samter三联征。
现已明确，这些不良反应的产生肯定不是免疫学机制，不属于变应性疾病。由于其临床表现相似于鼻变态反应和支气管变态反应；加之部分阿司匹林耐受不良性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉和支气管哮喘患者，同时伴有特应性IgE介导的变应性鼻炎和支气管哮喘，阿司匹林耐受不良的表现被遮盖和忽略，从而导致诊疗上的延误。因此，阿司匹林鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉和支气管哮喘虽非常见病、多发病，但应引起耳鼻咽喉科医师的重视。
1 临床表现
阿司匹林耐受不良首先出现的症状可能是鼻炎，表现为多量、浆液性鼻分泌物，而相似于血管运动性鼻炎。症状出现于服用阿司匹林数小时后，第1次发病后常有一段间歇期；当再次口服同一药物出现症状后，则呈常年性发病。除上述症状外，常表现为双侧性、持续性鼻塞，应用减充血剂和抗组胺药常无效，而停用阿司匹林和应用类固醇药物可能有效，并有嗅觉减退或失嗅。鼻腔检查可见增殖性鼻炎和鼻窦炎。大约在鼻炎发病5～10年后出现鼻息肉和支气管哮喘，鼻息肉为双侧、多发性；哮喘属内因性，发作一般较严重。当鼻息肉形成和(或)支气管哮喘发作后，停用阿司匹林对症状的改善也常无明显的效果。
1.1 分型
根据患者鼻部症状和支气管哮喘出现的先后，以及原先有无支气管哮喘，将阿司匹林耐受不良分为3型：①鼻炎基础型：先有鼻部表现，数年后出现支气管哮喘。②哮喘启动型：既往无支气管哮喘史，
第一次哮喘发作由阿司匹林或非类固醇抗炎药物诱发，以后每次应用此类药物时均可引起哮喘严重发作。③哮喘基础型：原来就患有支气管哮喘，以后又发生了阿司匹林耐受不良，哮喘的发作可由于阿司匹林等药物引起，也可由其他因素引起。阿司匹林哮喘患者的症状往往较变应性哮喘更为严重，曾有即刻引起呼吸困难而致死亡的报道；荨麻疹、血管性水肿、低血压和晕厥等可同时发生。这种情况变应性哮喘是较少见的，如哮喘患者伴有晕厥时应考虑到阿司匹林哮喘的可能性。哮喘启动型与哮喘基础型患者也有鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉等临床表现，但由于支气管哮喘是主要症状，鼻部症状的重要性就居第二位了。
1.2 特点
阿司匹林鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉和支气管哮喘有以下特点：①属于非特异性变应性，为类固醇依赖性；②鼻炎为慢性增殖性，鼻窦炎为多发性或全组鼻窦炎，亦属于增殖性，鼻息肉为双侧、多发性，属鼻息肉病(nasal polyposis)；③多见于中年人，发病年龄多在30～40岁，女性稍多于男性(约为3∶2)，如无正规治疗病情可进行性加重；④随病程延长鼻息肉和支气管哮喘发生率增加，鼻息肉虽经手术治疗也常有复发趋势；⑤乙酰甲胆碱和组胺激发试验常显示较一般支气管哮喘患者更高的气道敏感性；⑥鼻分泌物涂片和痰涂片可见嗜酸粒细胞增多，末梢血中嗜酸粒细胞也增多；⑦血清中查不到阿司匹林特异性IgE抗体，阿司匹林皮肤试验也呈阴性反应；⑧部分患者并发特异性IgE介导的变应性鼻炎和(或)支气管哮喘，这些患者对某些吸入物或食入物致敏原表现为阳性皮肤试验反应，鼻分泌物和血清中也可能查到特异性IgE抗体；⑨极少数患者可能有家族阿司匹林耐受不良史；10国外报道约6%～25%患者(白种人)合并囊性纤维病。
2 典型病例
本病虽非常见病、多发病，但也非绝对少见，如能提高诊断警觉性，临床上可间断发现典型和非典型病例，现列举两个典型病例。
例1 女，30岁。10年前开始发作性打喷嚏、双侧鼻塞和流涕，症状初为发作性，1年后为持续性；近1年来伴有哮喘发作，夜间加重。1994年在外院诊断为常年性变应性鼻炎、支气管哮喘和双侧鼻息肉。变应原皮肤试验屋内尘土(±)，行屋内尘土变应原脱敏治疗半年余，并配合口服抗组胺药，未见任何效果；又行双侧鼻息肉切除术，术后仅鼻塞稍有改善。转来同仁医院后经询问病史得知患者长期有头痛史，经常服用阿司匹林类止痛药。鼻部检查：下鼻甲肥大，双侧中鼻道多发性息肉。鼻窦CT片显示全鼻窦炎性改变。血清屋内尘土和螨特异性IgE水平正常。诊断为阿司匹林鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉(双侧)和支气管哮喘，口服类固醇药物1个月后症状明显改善，改为类固醇药物鼻腔和支气管局部应用，并告之绝对禁止服用阿司匹林类药物。
例2 女，21岁。哮喘发作3年，诱因不明，应用各种止喘药物效果不明显，用复方茶碱(成分为茶碱、柯柯碱、非那西丁、氨基比林、苯巴比妥等)后哮喘症状常明显加重，一次服用复方氨基比林(成分为氨基比林、巴比妥)1片后立即引起哮喘严重发作，经抢救后症状缓解。吸入物变应原皮肤试验全部阴性反应，以氨基比林20 mg口服进行激发试验，5 h后感呼吸紧迫，肺内出现哮鸣音，经吸入异丙基肾上腺素20 min后症状缓解，确诊为阿司匹林哮喘，由氨基比林引起。停用含有氨基比林的合剂，并应用止喘药物后哮喘逐渐好转。
3 病因、发病机理和病理学改变
3.1 病因至今未完全阐明主要有以下几种学说
3.1.1 特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应学说：由于其临床表现相似于速发型变态反应，且在鼻息肉和支气管粘膜中可查见嗜酸粒细胞浸润等，故长期以来认为是免疫学介导的抗原抗体反应(药物超敏反应)。大量的研究不支持其为药物超敏反应：①阿司匹林耐受不良患者中特异性个体并不比一般人群中高；②变应性鼻炎和支气管哮喘患者中仅有少部分合并阿司匹林耐受不良；③没有查到特异性阿司匹林抗体；④结构与阿司匹林相似的水杨酸钠并不引起症状，而结构不同的安乃近、氨基比林、消炎痛、布洛芬和酒石黄等却可引起症状。
3.1.2 补体学说：Yurchak和Colleagues(1970)提出，阿司匹林可活化补体，释放过敏毒素性(anaphylatoxic)物质和趋化性(chemotactic)物质，导致肥大细胞释放组胺，引起鼻炎、鼻窦炎等。但Arroyave等未发现补体成分有任何改变，因此本学说已公认不能成立。
3.1.3 结缔组织缺陷学说：Samter(1975)认为，阿司匹林作为激肽受体竞争性抑制剂，正常情况下可抑制激肽产生的支气管收缩和皮肤血管扩张；阿司匹林耐受不良患者，由于激肽受体的兴奋导致鼻粘膜水肿和支气管平滑肌收缩而发病，此学说也称受体学说，但未被学者们所证实。
3.1.4 乙酰化(acetylation)学说：Farr(1970)指出，本病可能是由于阿司匹林乙酰化作用最终产物的积蓄所致，但这一作用没有被证实。
3.1.5 组胺学说：Stevenson等(1976)观察了7例阿司匹林激发后产生支气管哮喘发作的患者，发现第1秒钟用力呼气量(FEV1)降低，并伴有血清组胺水平升高，且两者呈正相关，从而提出本病患者的鼻部症状和支气管哮喘是由于组胺水平升高引起，但一般认为组胺水平的升高是病变的结果，而非病变的原因，因此，这一学说也不能成立。
3.1.6 前列腺素(PG)合成障碍学说：这一学说是Szczeklik等(1975)提出的，经过20余年来的实践，比较为一般学者所接受。由于前列腺素同功异构酶不同，而分为9型：即PGA～PGI，主要是PGD、E和F，PGD、F作用类似组胺，而PGE能缓和Ⅰ型变态反应的症状。阿司匹林耐受不良的患者对PGE的抑制大于PGF，因而发生鼻炎、支气管哮喘等症状。此外，阿司匹林类药物能抑制前列腺素合成酶系——环加氧酶(cycloxygenase)的作用，使花生四烯酸不能通过正常途径合成前列腺素，而在5-脂氧合酶的催化下生成白三烯C、D，其具有慢反应物质的作用，而发生支气管哮喘。
3.2 发病机理和病理学改变
阿司匹林耐受不良患者的支气管粘膜和鼻、鼻窦粘膜的病理改变，表现为慢性炎症反应，即粘膜增厚、基底膜增厚、假复层纤毛柱状上皮化生、纤毛减少或消失及粘膜下炎细胞浸润，以嗜酸粒细胞为主；此外，尚有中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞等浸润。本病的发病机理、病理改变和临床症状上的复杂内在联系至今尚未充分揭示。
阿司匹林耐受不良的患者中，嗜酸粒细胞活化的事实，已经为鼻息肉透射电镜检查见到的嗜酸粒细胞脱颗粒现象所证实。主要碱性蛋白(MBP)也能激活肥大细胞释放递质，这些递质成为炎症反应的“放大器”，使临床症状进行性加重。
阿司匹林耐受不良首先出现鼻部表现，而后出现支气管哮喘的事实， 说明上呼吸道的炎症可明显增加下呼吸道的敏感程度。这就是鼻-鼻窦-肺反射或称鼻心肺反射，与以往的概念不同，除传入、传出神经纤维参与外，还有炎性递质的参与。
4 诊断
本病的诊断标准是：①病史中能提供阿司匹林或非类固醇抗炎剂诱发鼻部症状和支气管哮喘的病史；②阿司匹林或非类固醇抗炎剂激发试验呈阳性反应，存在以上任何一项即可确诊。对可疑的病例除详细询问病史外，阿司匹林或非类固醇抗炎剂的激发试验是不可少的。有的不主张进行激发试验，因为有可能引起严重的哮喘发作，认为只要临床怀疑，就应告诫患者避免应用此类药物；有的主张通过激发试验明确诊断，应用肺功能检查作为判断标准，并在严格控制药物剂量的情况下进行激发试验一般是安全的。当患者仅表现为峰值流速或FEV1的减低而没有出现临床症状时即可以明确诊断；如激发后4 h FEV1下降20%即为阳性，可不再继续试验。激发试验的方法是采用阿司匹林有效成分和赋形剂按双盲法进行，口服激发剂量可根据患者病史中提供的反应程度来决定，一般用20 mg是安全的(有学者建议对少数严重患者应从2 mg开始)，如为阴性可增加至50 mg、100 mg，如增加至200 mg仍无反应出现即可否定诊断。最好每种可能的诱发药物都分别进行激发试验，因为在患者的一生中，会有很多机会应用到这些药物，进一步对其进行确定，对患者今后用药有很大的好处。
赖胺酸-阿司匹林鼻粘膜激发试验是近年来应用于临床的一种诊断方法，特别适用于阿司匹林耐受不良仅有上呼吸道症状的患者。阳性结果表现为水样鼻分泌物增多和鼻塞，前鼻测压吸入气流量至少一侧鼻腔下降超过40%；如结果为阴性时应进一步作口服激发试验或支气管激发试验。
5 治疗
预防是最好的治疗方法，应绝对禁用这些药物，一些含有患者耐受不良药物的复方制剂也应绝对禁用，并应避免食入含有酒石黄的食品和药物。
大剂量类固醇药物的应用是有效的治疗。用药的原则是应用可控制症状的最小剂量。对类固醇依赖的患者常需应用较高剂量，当病情控制后可长期应用小剂量泼尼松(每天5～10 mg)维持，病情稳定后改为鼻腔或支气管局部应用类固醇药物。口服或鼻腔局部应用减充血药或抗组胺药无效。
最近Lipworth(1999)报道，白三烯受体拮抗剂治疗支气管哮喘，并指出这是哮喘非类固醇抗炎剂治疗的一个重要进展，对阿司匹林哮喘也有效。其具有抗炎和扩张支气管的双重作用，为半胱胺酰白三烯Ⅰ型受体的高效和高选择性拮抗剂，与受体的亲合力是自然结合的2倍。临床证实，哮喘患者的支气管肺泡灌洗液和尿中可测出较健康人增高的半胱胺酰白三烯；动物实验证实，吸入半胱胺酰白三烯可诱发支气管收缩和高反应性，说明半胱胺酰白三烯在呼吸道炎症反应中的重要性。由于本药临床应用时间尚短，还需要作进一步的有效性和安全性的观察。
鼻窦的增殖性炎症和感染，以及并发鼻息肉的患者可行手术治疗，内窥镜手术提供了较传统手术更为良好的手术效果，但手术后鼻窦炎症可能再发，鼻息肉复发率也较高，围手术期和手术前后一段时间内类固醇药物的应用是必不可缺少的。
(收稿 2000-05-22)
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