病原体是单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)。单纯疱疹病毒，是一种DNA病毒，单纯疱疹病毒可分为Ⅰ型(HSV-1)及Ⅱ型(HSV-2)两种。两者的抗原性不同，即说明它们的结构不同，所产生的抗体也是不同的，所以患口角疱疹的患者并不能对生殖器疱疹有免疫性。HSV-1主要引起口唇部疱疹(俗称热疮)，然而HSV-2主要引起生殖器疱疹，但两者也可交叉。90%的生殖器疱疹病例由HSV-2型感染引起，只有10%患者是由HSV-1型感染引起。由HSV-1型引起的生殖器疱疹症状较轻，易于治疗。
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