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测定羊水及母血清的甲胎蛋白值
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    测定羊水内的甲胎蛋白数值,能诊断胎儿有无开放性神经管畸形。其发生率占所有新生儿神经管畸形的50%,神经管畸形的发生率有地区性差异,如美国为1‰~2‰。英国4‰~8‰。我国某些地区如山西某些高达32‰。常常占产前诊断门诊病例的一半左右。开放笥神经管畸形是神经管畸形中最严重的一种,出生后一般不能成活。自从应用测羊水甲胎蛋白值诊断以后,配合超声波扫描已较好地解决了产前诊断问题,并能及时终止妊娠。

    1.甲胎蛋白的来源

    胎儿血清电泳时发现在白蛋白和球蛋白之间,有一种新的蛋白成份,称为甲胎蛋白(AFP)。这是一种糖蛋白,分子量约64 000~70 000道尔顿(Dalton),含糖量3%~4%。甲胎蛋白主要在胎儿肝脏及卵黄囊内合成。受孕卵第29天时,肝细胞内就合成甲胎蛋白,至胎儿10~20周时,肝细胞内合成甲胎蛋白的速度达最高。卵黄囊内甲胎蛋白的合成速度至妊娠8.5周后就渐渐减慢,至11.5周后合成就很少,所以胎儿血清内甲胎蛋白的浓度就随着胎龄增加而逐渐降低。如胎儿6.6周时,αFP开始在胎血内出现,10~21周时达高峰,21周以后逐渐减低,32周后下降很快,至40周时达最低值,出生4~5小时后降得更低,一直维持低值到三岁。

    羊水内的甲胎蛋白来自胎儿尿,小部分来自胎儿骨肠道及羊膜绒毛膜细胞。羊水内甲胎蛋白的浓度为胎血内的1/150~200。

    胎儿血内的甲胎蛋白来自胎儿尿,小部分来自胎儿胃肠道及羊膜绒毛膜细胞。羊水内甲胎蛋白的浓度为胎血内的1/150~200。

    胎儿血内的甲胎蛋白经过羊水可进入母血,但浓度较小,并且受胎儿体内合成速度、胎母屏障通透性、母体体液量、羊水循环等因素的影响。一般在妊娠16周时,母血内即可测出甲胎蛋白,32周时达高峰,以后逐渐下降。母血内妊娠各周甲胎蛋白量的曲线,与胎血及羊水内曲线比较,其高峰后移。母血内甲胎蛋白浓度为胎血的1/300。

    2.甲胎蛋白的测定

    有多种方法可以测定甲胎蛋白的量,如血凝抑制试验、火箭放射免疫自显影等方法均较敏感,但以后者更为精确和稳定,最低敏感度为20~50ng/ml,因此可用来测定羊水内的甲胎蛋白含量。

    3.在产前诊断上的应用价值

    Brock,Milunsky等1973、1976年曾多次报告,羊水内αFP数值,对临床诊断胎儿胎龄、Rh血型不合和胎儿畸形等,有很大帮助,尤其对胎儿开放性神经管畸形更具有特殊诊断价值。怀畸形胎儿的孕妇,羊水内的αFP值可明显升高,几乎上升10倍以上。对胎儿的其他畸形,如先天性肾病、先天性食道闭锁、囊性水肿(cystic hygroma)、脑积水、骶尾畸胎瘤、胎儿染色体异常(45,XO)、糖尿病、胎儿胎盘功能不足、难免流产、胎死宫内等病例,羊水内的αFP值也升高,故可用以作产前诊断。文献报志,插娠14~20周时,羊水内的甲胎蛋白值可用作为诊断胎儿畸形与否之用,因为自妊娠13~15周始,羊水内的甲胎蛋白值最高,可达40μg/ml,20~22周后逐步下降,22周后稳定下降,32周后下降至25mμg/ml左右,一直维持此水平至足月。挑选羊水αFP的高值时期(14~20周)在诊断上更有意义,耏 正经时期诊断胎儿畸形的其他方法较少,这个方法就更重要,如αFP值高于3SD(标准差),即有诊断意义。MiLunsky(1997)报告,5 000例羊水αFP值的结果,67例胎儿开放性神经管畸形,羊水αFP值很高,自2~25~44mg%(2 000 000~44 000 000mμg/ml),以无脑儿的羊水αFP值为最高。假阳性率<1%,假阴性一例。该氏1976年报告2,495例,在妊娠16~20周时,用羊水αFP值诊断无脑儿的准确率达90%。Habrih1977年报告我脑儿的羊水αFP值准确率也达90%。国内这方面工作也有报导,首都医院妇产科1978年报告了正常妊娠各周羊水内αFP值曲线图,以后又测定了200例疑有胎儿神经管畸形的羊水,其中60例αFP值>3SD者,92%为开放性神经管畸形,另3例αFP值高者,2例为脑积水,1例为脑积水合并先天性软骨发育不全有一例妊7产4,有三次无脑儿史,此妊17周羊水甲胎蛋白值达365 000ng/ml(36.5mg%),无正常值高10+倍,引产证实为无脑儿。羊水细胞培养染色体正常。这是国内报告应用羊水αFP值诊断出无脑儿的最早的妊娠周数。αFP值正常的病例中有三例胎儿畸形,这三例是:闭合性神经管畸形、胸廓畸形、脐孔肠外流。该院的经验认为,虽国外已报告,在妊娠20周以前用羊水αFP值有诊断价值,但在妊20周以后,虽羊水αFP值下降,但用正常曲线对比,高出3SD仍有诊断意义。

    无脑儿病例,羊水αFP高的原因,可能由于胎儿血液内的αFP从暴露的神经组织及脉络丛渗透入羊水之故。

    如果穿刺伤及胎儿或胎盘,羊水污染了胎儿血,可出现αFP值增高,这是一种假阳性,应该注意;可用超声波核对,必要时可再次作羊膜腔穿刺,化验羊水αFP值,如果下降,即可排除开放神经管畸形的可能。对有脑积水产史的孕妇,羊水αFP值常可正常,可用B超声波随诊,每月做一次,视胎儿头增大情况及脑室有无扩大以诊断此胎有无脑积水危险,如第一胎为男性胎儿脑积水,并证实有导管阻塞性脑积水者,因其为伴性遗传,也可用超声波观察性别,对分析诊断提供帮助。如虽然羊水αFP值增高,在2~3SD左右不易判断时,可测定羊水内乙酰胆碱脂酶电泳带型以助诊断。

    4.应用孕妇血αFPαFP值筛选胎儿畸形

    无脑儿的发病率在某些地区很高,如英格兰为4‰,北爱尔兰7.2‰,我国某山区达30‰,在这种高发区可查孕妇血αFP‰值,作为筛选。山西医学院与北京妇产医院协作报告了1 000例孕妇各周血αFP值的曲线,认为有助于筛选及诊断无脑儿。国外报导用孕妇血αFP值作为筛选时,假阳性率常过高,需二次重复检查,最后用羊水αFP值,才能确诊,故应用血αFP值筛选时应多加小心,以免误诊。

    生过一个无脑儿者,再次生无脑儿的机会达2%~5%,生产过两个无脑儿者再生无脑儿的发生率可高达10%~20%;夫妇有一人为开放性神经管畸形,生产开放性畸形人的机会达3%。故这几类孕妇都应在妊16周时查血αFP及羊水αFP。

    5.αFP高的其他原因

    其他致成羊水αFP高的病有胎儿宫内窘迫、胎列宫内、稽留流产、先兆流产、先兆子痫等。αFP高的原因可能由于胎盘屏障改变,胎儿母体之间的传递度改变或胎儿肝脏成熟延缓等故。有人报告双胎妊娠羊水αFP也高,但也有人报告不高。

    总之,用羊水αFP值诊断胎儿畸形,其价值已经肯定。测定方法简便,各医院都能开展,结果明显,易于判断,所需羊水量不多,可应用于妊娠早期及中晚期,因而已经推广。如能与B型超声波其同配合,则阳性诊断率将更高。这是一个应用生化指标诊断各基因遗传病的极好例子。现在来做产前诊断的病人中,这一类诊断的适应症已占50%以上。预计在生化学家的努力下,将会有更多的测定方法。

    6.羊水乙酰胆碱脂酶测定

    上面提到羊水胎蛋白数值可用以诊断胎儿开放性神经管畸形,但临床发现除开放性神经管畸开形胎儿外,还有多种情况羊水甲胎蛋白数值也升高,例如胎儿的脏器外翻、消化道闭锁、先天性肾病等(milunsky1979)。1980年Bason又报告脐带和胎盘血管有血管瘤时羊水αFP也高,羊水有胎儿血污染时αFP值也升高。英国协作组1979年报告除上述提到的情况外,假阳性率仍达0.27%,因此需要有新的试验方法对这些病例进一步确定除外。

    1979年Smith等及Chubb等先后发现,神经管畸形儿的羊水中有一种来源于神经系统的乙酰胆碱脂酶同位酶,如果用电泳方法,此酶的位置移动至与人脑脊液内的乙酰胆碱脂本科同位本科相等的地方。Theda Voigtlander将其应用于产前诊断,其测定了:①羊水甲胎蛋白常组;②αFP数值边界组(即升高2~3SD之间);③有胎血污染所致αFP高组;④神经管畸形组;⑤胎儿其他情况造成的αFP高组共110例,发现正常组羊水电泳时乙酰胆碱脂酶在聚丙酰琼脂板上,出现一条移动慢的带,称为非特异性带。而神经管畸形组则除出现一条慢带外还有一条移动得快的带,称为特异性带,这条特异性带,对产前诊断胎儿神经管畸形具有高度特异性。不受母血或胎儿血污染的影响,除脏器外翻及胎死宫内的羊水也能出现此特异带外(但带型与神经管畸形者不一样),其他情况俱不出现,故可用以鉴别αFP假阳性。

    方法:按照Clarke氏法配制成6%聚丙酰琼脂板及Havana电泳系统,加24μl样品(内含溴本分蓝、蔗糖),用兔脑提取液作阳性对照,用BW284C5l(对特异带有抑制功能)加样品作为核对格,琼脂板在加样前先电泳1毫安/琼脂板小时,再加样,在0.5毫安/琼脂板电泳使样品浓缩后,用2毫安/琼脂板电泳直至溴本分蓝标记走到琼脂另一端,停止电泳,取出琼脂板,染色后即可显示带型

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